Améliorer la thérapie cellulaire en créant des « super soldats » de cellules T

Une nouvelle étude de validation de principe menée par des chercheurs du Herbert Irving Comprehensive Cancer Center (HICCC) montre que la modification d'une seule lettre dans le code ADN de gènes sélectionnés dans les cellules T peut conduire à une thérapie cellulaire améliorée. Les chercheurs, dirigés par Benjamin Izar, membre du HICCC, ont utilisé une nouvelle édition de bases dépendante de CRISPR pour « surcharger » les thérapies cellulaires, les rendant potentiellement plus efficaces pour un plus grand nombre de patients.

Les thérapies cellulaires fonctionnent en réorganisant les propres cellules immunitaires d'un patient comme une forme d'immunothérapie. Ces nouvelles thérapies ont donné de bons résultats dans des cancers particulièrement difficiles à traiter, mais jusqu'à présent, elles n'ont pas encore eu un impact considérable pour tous les patients et tous les types de cancer.

“Bien que certains patients éprouvent des réponses durables, la plupart ne le font pas”, explique Izar, auteur principal de la nouvelle étude publiée dans Biotechnologie naturelle. Le microenvironnement tumoral unique de chaque patient, les cellules et molécules complexes et dynamiques entourant la tumeur, peuvent supprimer l’activité des cellules immunitaires et empêcher la thérapie d’être efficace. Les facteurs intrinsèques des cellules cancéreuses peuvent également jouer un rôle dans la réponse et la résistance à l’immunothérapie.

“Ce que nous savons, c'est que la fonction des lymphocytes T, l'élément constitutif des thérapies cellulaires, est hautement prédictive de l'efficacité ou non du produit cellulaire construit à partir de celles-ci contre le traitement du cancer du patient”, poursuit Izar.

Des recherches antérieures ont expérimenté l’ingénierie du génome des cellules T avec les technologies CRISPR-Cas9 pour stimuler l’activité des cellules T. Au lieu d’éliminer des gènes entiers, Izar et ses collègues voulaient tester si l’introduction de petits changements dans le génome – des variantes de nucléotides uniques à l’aide d’une nouvelle technique appelée édition de base – serait suffisante pour améliorer la fonction des cellules T.

“L'approche consistant à introduire des variantes spécifiques pourrait être utilisée avec les thérapies cellulaires existantes, où nous modifions ces produits pour les rendre plus actifs et moins susceptibles d'échouer chez les patients”, explique Izar. “Ou nous pourrions créer des produits entièrement nouveaux en utilisant ces variantes de protéines comme base.”

Dans l’étude, les chercheurs ont effectué des écrans d’édition de base massivement parallèles sur 102 gènes pour générer des milliers de variantes. Après avoir cartographié l’impact de ces variantes, ils ont sélectionné uniquement celles qui amélioraient plusieurs caractéristiques de l’activité des lymphocytes T connues pour être essentielles à l’élimination du cancer.

“Nous avons conçu cette bibliothèque de plus de 10 000 mutations différentes que nous pouvons réaliser dans tous ces gènes dont nous savons qu'ils sont importants pour le fonctionnement des lymphocytes T”, explique Zachary Walsh, étudiant diplômé du laboratoire d'Izar et premier auteur de l'article. “Dans nos résultats, nous avons découvert cette série vraiment intéressante de mutations qui se regroupent toutes dans quelques régions du même gène.”

L’introduction de mutations spécifiques de ce gène, PIK3CD, dans les cellules T spécifiques d’une tumeur les a amenés à devenir des « super soldats » capables de tuer plus efficacement les cellules de mélanome et de leucémie. Ils ont également généré davantage de cytokines antitumorales considérées comme bénéfiques dans le contexte d’une réponse anticancéreuse.

“Pour générer des super soldats de lymphocytes T pouvant être utilisés chez les patients, nous devrons probablement introduire plus d'une variante dans le même gène ou dans des gènes différents”, explique Izar. “Il y a encore du travail à faire, et l'une des premières choses que nous testons est de savoir si des mutations combinatoires sont nécessaires pour une thérapie cellulaire plus efficace.”