Comment le régime cétogène améliore la santé et la mémoire chez les souris vieillissantes

Le régime cétogène a ses fanatiques et ses détracteurs parmi les personnes au régime, mais quoi qu’il en soit, le régime a un impact scientifiquement documenté sur la mémoire chez la souris. Tout en découvrant comment un régime riche en graisses et faible en glucides stimule la mémoire chez les souris âgées, les scientifiques de Buck et une équipe de l'Université du Chili ont identifié une nouvelle voie de signalisation moléculaire qui améliore la fonction des synapses et aide à expliquer les bienfaits du régime sur la santé cérébrale et le vieillissement.

Publié dans le numéro du 5 juin 2024 de Rapports cellulaires Médecine, les résultats ouvrent de nouvelles pistes pour cibler les effets de mémoire au niveau moléculaire, sans nécessiter un régime cétogène ni même ses sous-produits. L'article s'intitule « L'administration d'un régime cétogène plus tard dans la vie améliore la mémoire en modifiant le protéome cortical synaptique via la voie de signalisation PKA chez les souris vieillissantes. »

“Nos travaux indiquent que les effets du régime cétogène bénéficient largement au fonctionnement cérébral et nous proposons un mécanisme d'action qui propose une stratégie pour le maintien et l'amélioration de cette fonction au cours du vieillissement”, a déclaré l'auteur principal de l'étude, Christian González-Billault. Ph.D., professeur à l'Université du Chili et directeur de leur centre de géroscience pour la santé cérébrale et le métabolisme, et professeur adjoint au Buck Institute.

” S'appuyant sur nos travaux antérieurs montrant qu'un régime cétogène améliore la santé et la mémoire chez les souris vieillissantes, ces nouveaux travaux indiquent que nous pouvons commencer avec des animaux plus âgés tout en améliorant la santé du cerveau vieillissant, et que les changements commencent à se produire relativement rapidement. ” a déclaré John Newman, MD, Ph.D., dont le laboratoire de Buck a collaboré avec le Dr González-Billault sur l'étude.

Newman est à la fois professeur adjoint au Buck Institute et gériatre à l’Université de Californie à San Francisco. “Il s'agit de l'étude la plus détaillée à ce jour sur le régime cétogène et le vieillissement cérébral chez la souris.”

Il y a plus d’un siècle, des chercheurs ont observé que les rats qui consommaient moins de nourriture vivaient plus longtemps. “Nous savons maintenant que pouvoir manipuler la durée de vie ne consiste pas spécifiquement à manger moins”, a déclaré Newman, mais est en réalité lié à des signaux à l'intérieur des cellules qui activent et désactivent des voies spécifiques en réponse aux nutriments disponibles. Bon nombre de ces voies sont liées au vieillissement, comme le contrôle du renouvellement et du métabolisme des protéines.

Certains de ces signaux sont les corps cétoniques, constitués d’acétoacétate (AcAc), de β-hydroxybutyrate (BHB) et, dans une bien moindre mesure, d’acétone. Ces molécules sont habituellement produites dans le foie. Ils augmentent lorsque le glucose est rare, que ce soit en raison d'une restriction calorique, d'un exercice intense ou d'un faible apport en glucides, comme dans le cas d'un régime cétogène.

Il y a sept ans, Newman a dirigé une équipe qui a publié la première preuve du concept selon lequel si un régime cétogène expose les souris à des niveaux accrus de corps cétoniques pendant une grande partie de leur vie adulte, cela les aide à vivre plus longtemps et à vieillir en meilleure santé. “L'effet le plus frappant sur leur santé à mesure qu'ils vieillissaient était que leur mémoire était préservée ; elle était peut-être même meilleure que lorsqu'ils étaient plus jeunes”, a-t-il déclaré.

L'étude actuelle, conçue pour déterminer quelle partie du régime cétogène avait un effet et comment elle affectait le cerveau au niveau moléculaire pour améliorer la mémoire, a été dirigée par González-Billault en collaboration avec des scientifiques du Buck. Les souris suivant un régime cétogène reçoivent un ratio de 90 % de calories provenant des matières grasses et 10 % de protéines, tandis que les souris suivant un régime témoin ont reçu la même quantité de protéines mais seulement 13 % de matières grasses.

Les souris testées, d'un « âge avancé » de plus de deux ans, ont reçu une semaine de régime cétogène, alternée avec une semaine de régime témoin, pour empêcher les souris de trop manger et de devenir obèses.

Les avantages du régime cétogène, a déclaré González-Billault, ont été démontrés par des expériences neurophysiologiques et comportementales avec des souris qui testent l'efficacité des mécanismes impliqués dans la génération, le stockage et la récupération de la mémoire chez les animaux âgés.

Lorsque ceux-ci ont montré que le régime cétogène semblait bénéficier au bon fonctionnement des synapses responsables de la mémoire, ils ont plongé en profondeur dans la composition protéique de ces synapses de l'hippocampe, en collaboration avec le professeur Buck Birgit Schilling, Ph.D., qui dirige le Centre de protéomique et de spectrométrie de masse.

“Étonnamment, nous avons constaté que le régime cétogène provoquait des changements spectaculaires dans les protéines de la synapse”, a déclaré Schilling. Ce qui est encore plus surprenant, a-t-elle dit, c'est que les changements ont commencé après une exposition relativement brève au régime (testé après seulement une semaine de régime) et ne sont devenus plus prononcés qu'avec le temps (testés à nouveau après six semaines et un an).

Des tests plus approfondis ont indiqué que dans les synapses, une voie de signalisation particulière (la protéine kinase A, essentielle à l'activité des synapses) était activée par le régime cétogène. Dans des cellules isolées, l’équipe a ensuite montré qu’il semblerait que le BHB, le principal corps cétonique produit dans un régime cétogène, active cette voie.

Cela conduit à l'idée, a déclaré González-Billault, que les corps cétoniques (en particulier le BHB) jouent un rôle crucial non seulement en tant que source d'énergie, mais également en tant que molécule de signalisation.

“Le BHB n'est certainement pas la seule molécule en jeu, mais nous pensons qu'il s'agit d'un élément important dans la compréhension du fonctionnement du régime cétogène et des corps cétoniques”, a déclaré Newman. “Il s'agit de la première étude qui relie réellement les mécanismes moléculaires profonds de tous les corps cétoniques. la voie à suivre pour améliorer le vieillissement cérébral.

Pour l’avenir, a-t-il déclaré, la prochaine étape serait de voir si la même protection de la mémoire pourrait être obtenue en utilisant le BHB seul, ou éventuellement en étant encore plus ciblé en manipulant directement la voie de signalisation de la protéine kinase A.

“Si nous pouvions recréer certains des effets généraux sur la fonction synapse et la mémoire simplement en manipulant cette voie de signalisation dans les bonnes cellules”, a-t-il déclaré, “nous n'aurions même pas besoin de suivre un régime cétogène à la fin.”