Comprendre les causes de la douleur chronique : une nouvelle cible pour les analgésiques

Une équipe de chercheurs dirigée par Oscar Sánchez-Carranza, du laboratoire du professeur Gary Lewin au Centre Max Delbrück, a identifié une nouvelle fonction pour la protéine PIEZO2 : la médiation de l’hypersensibilité à la douleur chronique. Cette recherche suggère une nouvelle cible pour les analgésiques et pourrait expliquer pourquoi les analgésiques qui ciblent les canaux sodiques voltage-dépendants se sont révélés décevants en tant que cibles cliniques. L’étude a été publiée dans la revue Cerveau.

« Il existe une bonne corrélation entre la douleur chronique et la sensibilisation des récepteurs de la douleur, appelés nocicepteurs, chez l’homme », explique Lewin. « Cette étude implique le canal PIEZO2 comme médiateur essentiel des signaux sensoriels qui entretiennent la douleur chronique. »

La protéine PIEZO2 forme un canal ionique dans les récepteurs sensoriels humains. Des études antérieures ont montré que le canal ionique est impliqué dans la communication du sens du toucher au cerveau. Les personnes présentant des mutations de « perte de fonction » dans le gène PIEZO2 sont hyposensibles au toucher doux ou aux vibrations.

En revanche, les patients présentant des « mutations à gain de fonction » dans le gène PIEZO sont souvent diagnostiqués avec des troubles complexes du développement. Mais il n’a jamais été prouvé que les mutations à gain de fonction étaient responsables de l’hypersensibilité mécanique.

La mutation sensibilise considérablement les nocicepteurs

Pour étudier ce lien, Sánchez-Carranza a créé deux souches de souris dites « à gain de fonction », chacune porteuse d’une version différente d’un gène PIEZO2 muté. Il s’attendait à ce que les récepteurs tactiles de ces souris soient extrêmement sensibles. Dans des expériences de biologie cellulaire, son équipe a découvert que les mutations du gène PIEZO2 ont un effet puissant sur l’activité du canal ionique. L’une d’entre elles, par exemple, provoque l’ouverture du canal avec 10 fois moins de force que les canaux normaux non mutés.

À l’aide de méthodes électrophysiologiques développées dans le laboratoire de Lewin, Sánchez-Carranza et ses collègues ont mesuré l’activité électrique des neurones sensoriels isolés des souris transgéniques. Ils ont découvert qu’en plus de sensibiliser les récepteurs tactiles comme prévu, les mutations rendaient les récepteurs nociceptifs (les neurones qui détectent les stimuli mécaniques douloureux) considérablement plus sensibles aux stimuli mécaniques.

De plus, les chercheurs ont découvert que les nocicepteurs étaient activés par des stimuli mécaniques qui seraient normalement ressentis comme un léger toucher.

« Il suffit d’écraser la peau pour activer les nocicepteurs », explique Sánchez-Carranza. « Mais les nocicepteurs des souris transgéniques étaient activés par des niveaux de force mécanique qui seraient normalement perçus comme un toucher. Ils étaient incroyablement sensibles. »

Le fait qu’une seule mutation du gène PIEZO2 ait suffi à modifier la physiologie des nocicepteurs d’un type de neurone à un autre est particulièrement surprenant, explique Lewin. Plus important encore, lorsque le stimulus a été supprimé, les neurones ont continué à s’activer. Cette étude est la première à établir un lien entre les mutations de gain de fonction du gène PIEZO2 et les récepteurs de la douleur.

PIEZO2 pourrait être impliqué dans des syndromes douloureux comme la fibromyalgie

Des études cliniques ont montré que chez les patients souffrant de syndromes de douleur chronique tels que la fibromyalgie et les neuropathies à petites fibres, les nocicepteurs des fibres C, qui sont les récepteurs sensoriels qui déclenchent la douleur, sont hyperactifs. Lorsque les chercheurs ont enregistré l’activité des nocicepteurs chez ces personnes, ils ont constaté qu’ils étaient actifs en l’absence de tout stimulus mécanique, mais le mécanisme n’était pas clair.

« Nous avons démontré qu’en modifiant simplement un acide aminé dans PIEZO2, nous pouvons en fait imiter une grande partie de ce qui se passe dans la douleur chronique au niveau des fibres C », explique Lewin. Chez l’homme, « PIEZO2 pourrait être impliqué dans bon nombre de ces pathologies. » Les neurones nociceptifs constituent la plus grande population de neurones sensoriels qui innervent la peau : les humains ont quatre fois plus de récepteurs de la douleur dans la peau que de récepteurs du toucher.

Selon une étude réalisée en 2023 par les National Institutes of Health des États-Unis, jusqu’à 20 % de la population adulte souffre de douleurs chroniques, qui sont mal traitées par les médicaments existants. La même étude des NIH a révélé que deux tiers des personnes qui ont déclaré souffrir de douleurs chroniques en 2019 en souffraient encore un an plus tard.

Les résultats suggèrent qu’un aspect particulier du mécanisme d’ouverture des canaux PIEZO2 pourrait être ciblé par de nouveaux analgésiques. De nombreux efforts pour développer de nouveaux analgésiques se sont concentrés sur les canaux sodiques voltage-dépendants, avec un succès limité, explique Lewin. « En s’attaquant à la cause profonde de la sensibilisation des nocicepteurs, de nouveaux médicaments pourraient apporter un meilleur soulagement aux personnes souffrant de douleurs chroniques. »