« Couper le câble » entre les cellules régulatrices CD8+ T et T améliore l'immunothérapie aux points de contrôle

L'immunothérapie de point de contrôle utilisant le blocage de PD-1 est devenue la norme de soins pour le mélanome métastatique. Si ce traitement est efficace chez 40 % des patients, les 60 % restants développent des résistances, entraînant une repousse tumorale. Une équipe de recherche multidisciplinaire dirigée par l'Université de Californie à Irvine a identifié une nouvelle stratégie qui pourrait améliorer l'efficacité thérapeutique de cette thérapie en ciblant la communication entre les cellules immunitaires au sein de la tumeur.

Dans une étude publiée aujourd'hui en ligne dans la revue Cellule cancéreuseles chercheurs démontrent que même si le blocage de PD-1 active une puissante réponse antitumorale dans CD8⁺ Cellules T, elle favorise également l’accumulation de cellules T régulatrices, diminuant ainsi la réponse immunitaire contre la tumeur. L’activation de ces signaux concurrents – l’un combattant la tumeur et l’autre limitant le système immunitaire – constitue probablement un défi important pour fournir un traitement efficace contre le cancer.

“Nos dernières recherches révèlent que CD8⁺ Les lymphocytes T, activés par le blocage de PD-1 pour cibler le mélanome, interagissent également avec les lymphocytes T régulateurs, qui atténuent ensuite la réponse immunitaire contre la tumeur”, a déclaré l'auteur correspondant Francesco Marangoni, professeur adjoint de physiologie et de biophysique à l'UC Irvine.

“Nous avons analysé la dynamique complexe de la communication entre CD8⁺ Cellules de régulation T et T, qui sont analogues à deux lignes téléphoniques fixes reliées par un câble. Si on coupe le câble, le CD8⁺ Les cellules T ne pourront pas « appeler » les cellules T régulatrices et leur demander d’inhiber la réponse immunitaire au cancer. »

Les membres de l'équipe se sont concentrés sur le mécanisme de communication entre CD8⁺ Cellules régulatrices T et T dans les tumeurs et identifié le rôle central d’une molécule appelée ICOS, nécessaire à l’activation des lymphocytes T. Ils ont découvert qu'en neutralisant ICOS et PD-1, CD8⁺ Les lymphocytes T ont augmenté leur activité contre la tumeur mais ne pouvaient plus stimuler les lymphocytes T régulateurs.

“Notre travail a permis d'identifier une raison pour laquelle certains patients traités par blocage des points de contrôle développent une résistance”, a déclaré le premier auteur Shannon Geels, étudiante chercheuse diplômée de l'UC Irvine au Département de physiologie et de biophysique. “Nous avons découvert que la communication entre les cellules peut conduire à un échec de l'immunothérapie et que nous pouvons améliorer l'efficacité en interrompant les messages spécifiques échangés par les cellules immunitaires.”

La prochaine phase de cette recherche consiste à comprendre le réseau de communication complexe entre différents types de cellules dans une tumeur.

“Nous ne pensons pas qu'il y ait un seul 'câble téléphonique' à couper”, a déclaré Marangoni. “Nos résultats constituent une voie prometteuse pour accroître notre compréhension de la communication entre tous les types de cellules au sein d'une tumeur. Cela nous permettra d'identifier les messages qui bloquent le plein potentiel du CD8.⁺ Cellules T stimulées par le blocage de PD-1 afin que nous puissions maximiser les bénéfices pour les patients. »

D'autres membres de l'équipe d'UC Irvine comprenaient des professeurs et des étudiants diplômés des départements de physiologie et de biophysique, de chimie biologique, de dermatologie et de biologie du développement et cellulaire ; l'Institut d'immunologie ; le Centre des systèmes biologiques complexes ; et le Centre NSF-Simons pour la recherche multi-échelle sur le destin cellulaire ; ainsi que des professeurs du Saint John's Cancer Institute de Santa Monica ; l'Université de l'Alabama à Birmingham ; et le Massachusetts General Hospital et la Harvard Medical School.