Dans les cas graves de COVID-19, les neutrophiles travaillent 24 heures sur 24

L’évolution des infections par le coronavirus SARS-CoV-2 dépend non seulement du degré d’agressivité du virus, mais également de la réponse immunitaire de la personne infectée. À l'aide d'analyses unicellulaires, un groupe de chercheurs dirigé par Samantha Praktiknjo de l'Institut de santé de Berlin à la Charité (BIH), Markus Landthaler du Centre Max Delbrück et Jakob Trimpert de la Freie Universität Berlin ont identifié deux schémas distincts typiques des troubles modérés. et l'évolution de la maladie grave, respectivement. Les scientifiques ont pu suivre au fil du temps ce qui se passe en biologie moléculaire, depuis le début de l’infection jusqu’aux lésions des organes.

Les principaux acteurs au niveau cellulaire sont les neutrophiles (cellules immunitaires) et les cellules endothéliales (cellules tapissant les vaisseaux sanguins), comme l'écrit le groupe dans Rapports de cellules.

Quiconque cherche à influencer positivement la progression du SRAS-CoV-2 a besoin d’informations sur la phase précoce de l’infection. Les études sur des patients ayant déjà contracté le COVID-19 sont réalisées trop tard dans le processus de la maladie. Les modèles animaux, en revanche, peuvent être utilisés pour examiner ce qui se passe à partir du moment de l’infection.

“Grâce aux analyses d'ARN unicellulaire, nous pouvons collecter des données sur l'expression des gènes dans de nombreuses cellules individuelles et observer les processus biologiques moléculaires à mesure que l'infection progresse”, explique le Dr Samantha Praktiknjo, chercheuse à l'Institut de santé de Berlin à la Charité et l'une des les co-derniers auteurs d'une étude récemment publiée impliquant des scientifiques du BIH, du Centre Max Delbrück, de la Charité—Universitätsmedizin Berlin et de la Freie Universität Berlin.

“Notre étude montre à quel point la combinaison de technologies unicellulaires et d'analyses bioinformatiques de pointe peut être puissante lorsqu'il s'agit d'étudier des maladies complexes et leurs complications, telles que l'inflammation pulmonaire sévère provoquée par le COVID-19.” déclare le professeur Markus Landthaler, qui dirige un laboratoire au Centre Max Delbrück et est également l'un des co-derniers auteurs de l'étude.

Séquençage unicellulaire d’échantillons de poumons

Les scientifiques ont systématiquement comparé les données obtenues à partir d’études sur le COVID-19 chez l’homme, notamment le lavage broncho-alvéolaire, les prélèvements nasaux et les examens post-mortem du tissu pulmonaire, avec les données obtenues à partir du modèle animal avant d’évaluer leur pertinence pour les humains. Les hamsters se sont révélés être un modèle animal approprié pour le COVID-19, car ils peuvent être facilement infectés par les mêmes variantes du SRAS-CoV-2 que les humains et présentent un schéma pathologique similaire.

En utilisant le séquençage de l’ARN unicellulaire, les chercheurs ont examiné des biopsies pulmonaires d’animaux sains et infectés à différents moments après l’infection. Ils ont comparé les processus cellulaires et moléculaires dynamiques de deux espèces de hamsters différentes : le hamster doré ou syrien, qui présente une évolution modérée du COVID-19, et le hamster nain Roborovski, qui connaît normalement une progression sévère de la maladie.

Le séquençage de l’ARN unicellulaire peut être utilisé pour découvrir quelles sections d’informations génétiques ont été activées dans les cellules au moment de l’échantillonnage. “La technique de séquençage de l'ARN unicellulaire nous permet d'avoir une vue d'ensemble de ce qui se passe dans les différentes cellules des échantillons de tissus”, explique Praktiknjo.

Les recherches menées ces dernières années ont montré que la nature agressive du virus n’est pas le seul facteur responsable des évolutions graves de l’infection au COVID-19. La réponse inflammatoire de l’organisme hôte joue également un rôle. L’inflammation est un mécanisme de défense vital qui protège l’organisme des agents pathogènes et est tout à fait normale. Mais lorsque l’inflammation s’accélère et libère de grandes quantités de molécules de signalisation pro-inflammatoires, elle peut endommager divers organes.

L’évolution d’une maladie grave est fixée dès le début

Ce qui détermine si la maladie prendra une évolution grave chez un patient n'était pas clair auparavant, tout comme la question de savoir quand exactement cette évolution serait fixée. Les chercheurs basés à Berlin ont cherché à trouver des réponses à ces questions à l’aide d’une analyse approfondie du séquençage de l’ARN unicellulaire. Cela comprenait l’exploitation de nouvelles méthodes d’apprentissage automatique pour caractériser l’activité cellulaire à partir du moment de l’infection, permettant ainsi aux scientifiques d’identifier deux modèles distincts d’activation génique dans le modèle animal.

Dans les cas modérés et graves de COVID-19, les granulocytes neutrophiles (ou neutrophiles), qui appartiennent à la première ligne de défense de la réponse immunitaire innée, sont activés peu de temps après l’infection. Dans les cas modérés, les neutrophiles sont activés pendant une brève période, mais d'autres cellules immunitaires, comme les cellules tueuses naturelles (réponse immunitaire de type 1), prennent ensuite le relais. Dans les cas graves, cependant, les neutrophiles restent activés en permanence (réponse immunitaire de type 3), entraînant une « tempête » de signaux pro-inflammatoires et des réponses inflammatoires massives dans les poumons.

Une progression sévère du COVID-19 se caractérise par des dommages à l’endothélium (la paroi des vaisseaux sanguins) dans plusieurs organes. Chez les deux espèces de hamsters, les chercheurs ont découvert une forte activation de l’endothélium vasculaire des poumons, ce qui a incité les neutrophiles à libérer des signaux pro-inflammatoires. Chez le hamster Roborovski, cela a entraîné de graves dommages endothéliaux, mais chez le hamster doré, les cellules endothéliales sont revenues à leur état fondamental sans subir de dommages importants.

“Notre méthodologie nous a permis de documenter, pour la première fois, le rôle crucial que jouent les cellules endothéliales dans le développement d'une maladie grave”, explique le Dr Stefan Peidli, l'un des premiers auteurs de l'étude.

“Nos études confirment et élargissent les résultats sur le rôle des réponses immunitaires et inflammatoires excessives dans le COVID-19”, ajoute Praktiknjo. “Nous poursuivrons nos recherches dans cette direction et espérons identifier des cibles pour des thérapies innovantes qui pourront être utilisées pour orienter le processus d'infection sur la bonne voie dès le début.”