De nouvelles découvertes sur une protéine pathologique clé dans la maladie de Parkinson ouvrent la voie à de nouveaux traitements

Une protéine dite pathologique associée depuis longtemps à la maladie de Parkinson a été découverte dans une nouvelle étude pour déclencher une augmentation de la synthèse protéique par les cellules, un événement qui finit par tuer le sous-ensemble de cellules cérébrales qui meurent dans cette maladie neurodégénérative.

Les chercheurs de la faculté de médecine de l'université Johns Hopkins qui ont mené l'étude affirment que les résultats offrent de nouvelles cibles potentielles pour le traitement de la maladie de Parkinson, qui touche environ 1 % de la population américaine de plus de 60 ans et n'a pas de remède.

Les résultats ont été publiés dans Médecine translationnelle scientifique. “La maladie de Parkinson a des impacts majeurs sur la qualité de vie des patients, mais aussi sur celle de leurs soignants et de leurs proches”, déclare le responsable de l'étude Ted M. Dawson, MD, Ph.D., professeur au Département de neurologie et directeur de l'Institut de Ingénierie cellulaire à la faculté de médecine de l’Université Johns Hopkins.

“Nous espérons que des recherches comme celle-ci fourniront des thérapies mécanistiques basées sur des molécules qui peuvent réellement ralentir ou arrêter la progression de la maladie de Parkinson.”

Les symptômes de la maladie de Parkinson, notamment divers déficits moteurs et cognitifs qui s'aggravent avec le temps, résultent de la mort des neurones qui produisent la dopamine, un messager chimique. Les traitements actuels avec des médicaments tels que la L-dopa visent principalement à remplacer la dopamine perdue lorsque ces neurones dopaminergiques meurent.

Au cours des deux dernières décennies, les chercheurs ont lié la mort de ces cellules à la présence d'une forme pathologique d'alpha-synucléine, une protéine normale abondante dans le tissu cérébral. Cependant, la manière dont l’alpha-synucléine pathologique provoque la mort des neurones dopaminergiques n’est pas claire. Pour cerner son rôle, Dawson et ses collègues ont utilisé le marquage de proximité couplé à la spectrométrie de masse pour identifier les protéines susceptibles d'interagir avec l'alpha-synucléine pathologique chez une souris et dans un modèle cellulaire de laboratoire de neurones de Parkinson.

Ils ont identifié 100 de ces protéines qui se chevauchaient entre ces deux modèles. Lorsque les chercheurs ont regroupé les protéines par fonction, ils ont découvert que la majorité d’entre elles jouent un rôle dans le traitement de l’acide ribonucléique (ARN) et dans l’initiation de la traduction, processus critiques utilisés par les cellules pour fabriquer de nouvelles protéines.

Plusieurs de ces protéines étaient déjà connues pour fonctionner avec la cible mammifère de la rapamycine (mTOR), qui joue un double rôle dans la régulation de la production de protéines et dans leur dégradation.

Des expériences sur des souris génétiquement manipulées pour surexprimer la forme pathologique de l’alpha-synucléine ont montré qu’elle provoquait effectivement une augmentation de la synthèse protéique par les cellules en activant mTOR.

Ce processus a été déclenché, disent les chercheurs, lorsque l'alpha-synucléine pathologique s'est liée à une autre protéine, le complexe 2 de la sclérose tubéreuse de Bourneville (TSC2), l'empêchant de se connecter à une autre protéine, TSC1, qui contrôle mTOR.

Le traitement des souris génétiquement modifiées avec de la rapamycine, un médicament qui cible mTOR, a non seulement empêché la production excessive de protéines chez les souris atteintes d'une maladie comme la maladie de Parkinson, mais a également atténué certains des mouvements lents et interrompus et une faible force de préhension qui sont caractéristiques de la maladie de Parkinson chez l'homme. .

Dawson dit qu'on ne sait toujours pas exactement comment une production accrue de protéines pourrait nuire aux neurones dopaminergiques : les protéines pourraient obstruer les voies cellulaires clés, ou des protéines spécifiques produites en excès pourraient être nocives pour les cellules. Lui et ses collègues prévoient d’étudier cette question dans le cadre de recherches futures.

En attendant, dit-il, les résultats laissent entrevoir de nouvelles cibles pour le traitement de la maladie de Parkinson. Les chercheurs pourraient, par exemple, développer des médicaments qui agissent comme la rapamycine – actuellement utilisée comme médicament anti-rejet et anticancéreux – mais qui agissent spécifiquement dans le cerveau pour sauver les neurones dopaminergiques, épargnant ainsi aux patients des effets secondaires inutiles à l’échelle du corps. Ou bien, il pourrait être possible de cibler TSC2 pour produire un effet similaire.