De nouvelles recherches offrent un aperçu sur la prévention des lésions cérébrales chez les bébés prématurés

Le Dr Mark Petersen a pu constater de visu les effets dévastateurs des hémorragies cérébrales chez les bébés prématurés. Il s’agit d’une pathologie extrêmement courante qui touche jusqu’à 20 % des nourrissons nés avant 28 semaines de gestation, ce qui accroît le risque de retard de développement et d’autisme.

« En tant que néonatologiste et neuroscientifique, je trouve frustrant de ne pas disposer de traitements pour contrer les effets néfastes des saignements dans le cerveau en développement, même si nous savons que ces saignements entraînent souvent des problèmes durables », explique Petersen, directeur de la nurserie de soins intensifs neurologiques de l’Université de San Francisco (UCSF), professeur associé de pédiatrie à l’UCSF et chercheur invité aux instituts Gladstone. « Pour couronner le tout, nous n’avions jusqu’à présent que très peu de connaissances sur les raisons pour lesquelles ces saignements sont si étroitement liés aux problèmes neurologiques à long terme auxquels ces bébés sont souvent confrontés. »

Dans une étude parue dans Actes de l’Académie nationale des sciencesPetersen et une équipe interdisciplinaire de médecins et de scientifiques de Gladstone et de l’UCSF ont fait la lumière sur cette condition médicale vexante, montrant pour la première fois qu’une protéine sanguine appelée fibrine bloque un processus biologique essentiel qui stimule le développement du cerveau au début de la vie.

Lorsque les bébés naissent extrêmement prématurément, les minuscules et fragiles vaisseaux sanguins de leur cerveau peuvent se rompre, provoquant une hémorragie. Plus le bébé est jeune, plus le risque est élevé. On ne sait pas exactement pourquoi cela se produit, mais les conséquences neurologiques néfastes des hémorragies cérébrales sont bien établies, explique Petersen, qui dirige son laboratoire de recherche au Newborn Brain Research Institute de l’UCSF.

Dans cette nouvelle étude, les scientifiques ont démontré sur des modèles murins que la fibrine, qui permet normalement la coagulation du sang, interfère avec une voie de signalisation cellulaire qui joue un rôle essentiel dans la création de neurones, en particulier dans le cervelet. Ils ont également confirmé leurs résultats en utilisant des scanners cérébraux de près de 60 nourrissons prématurés. Aucune autre protéine sanguine n’avait le même effet inhibiteur sur cette voie, explique Petersen, ce qui a permis à l’équipe d’identifier la fibrine comme une cible thérapeutique claire pour traiter les bébés qui souffrent d’hémorragies cérébrales.

Une cible droguée

Les résultats de l’étude sont d’une grande importance pour les soins néonatals, mais s’étendent également à d’autres domaines de la médecine, car la voie de signalisation (connue sous le nom de voie « sonic hedgehog », ou SHH) au centre de l’étude joue d’autres rôles importants dans le développement humain et est impliquée dans un large éventail de maladies.

À Gladstone, Petersen a travaillé en étroite collaboration avec le laboratoire de la chercheuse principale Katerina Akassoglou, Ph.D., qui étudie depuis longtemps la façon dont le sang qui fuit dans le cerveau déclenche des maladies neurologiques, essentiellement en détournant le système immunitaire du cerveau et en déclenchant une cascade d’effets nocifs, souvent irréversibles, conduisant à des problèmes de cognition et de fonctions motrices.

« Les effets toxiques du sang sur le cerveau en développement laissent entrevoir de nouvelles causes potentielles de troubles du développement neurologique associés aux naissances prématurées », explique Akassoglou, qui est également directeur du Centre d’immunologie neurovasculaire cérébrale de Gladstone-UCSF. « La neutralisation des effets toxiques de la fibrine dans le cerveau constitue une approche thérapeutique prometteuse pour de nombreuses maladies neurologiques. Nous pensons désormais qu’elle pourrait également être une approche pour traiter les plus jeunes patients. »

Le laboratoire d’Akassoglou a déjà développé un médicament, un anticorps monoclonal thérapeutique, qui agit uniquement sur les propriétés nocives de la fibrine sans affecter son rôle bénéfique dans la coagulation sanguine. Cette immunothérapie ciblant la fibrine confère une protection contre la sclérose en plaques et la maladie d’Alzheimer chez la souris. Une version humanisée de cette immunothérapie à base de fibrine, première de sa catégorie, est déjà en phase 1 d’essais cliniques de sécurité menés par Therini Bio.

« Nous sommes encouragés d’avoir pu confirmer la cause des problèmes neurologiques persistants chez les bébés prématurés atteints d’hémorragies cérébrales et d’avoir une cible thérapeutique susceptible de répondre à ce besoin non satisfait », déclare Petersen. « Notre nouvelle étude jette les bases pour tester notre approche thérapeutique dans les lésions cérébrales développementales et d’autres modèles de maladies avec perturbation neurovasculaire ou signalisation SHH anormale. »

Changer la trajectoire de la vie

Petersen dirige l’étude depuis trois ans, en partant d’observations selon lesquelles les bébés prématurés ont souvent un cervelet plus petit au fil du temps. En collaborant avec des experts en IRM et des neurologues de l’UCSF pour suivre une cohorte de 59 nourrissons prématurés, l’équipe a pu montrer que le cervelet plus petit était lié à des saignements cérébraux plutôt qu’à des infections ou à d’autres causes possibles.

« À ce stade du développement précoce, le cervelet subit des changements rapides et est très sensible aux blessures », explique Petersen. « Tout ce qui bloque la voie SHH aurait des conséquences majeures sur le cerveau, et cela nous a conduit à rechercher si la fibrine pouvait jouer un rôle. »

En plus des analyses IRM, dirigées par la neurologue pédiatrique de l’UCSF, Dawn Gano, MD, l’équipe a mené des expériences sur des modèles expérimentaux pour comprendre pleinement comment la fibrine affecte la voie SHH et la croissance des neurones.

Lennart Mucke, MD, directeur du Gladstone Institute of Neurological Disease, a noté que la recherche répond à une question biomédicale fondamentale et a le potentiel de prévenir les problèmes neurologiques persistants découlant des premiers jours de la vie d’une personne.

« L’équipe a fait une découverte vraiment intéressante qui pourrait un jour changer la trajectoire de vie des jeunes patients atteints d’hémorragies cérébrales », déclare Mucke. « L’objectif est désormais de mettre ces travaux en pratique le plus rapidement possible. »