De petites molécules induisent une immunité entraînée, ouvrant une nouvelle approche pour lutter contre les maladies

Les vaccins offrent une première ligne de défense contre les virus dangereux, en entraînant les cellules immunitaires adaptatives à identifier et à combattre des agents pathogènes spécifiques.

Mais les cellules immunitaires innées, qui sont les premières à réagir à tout envahisseur corporel, ne disposent pas d’une telle mémoire à long terme. Pourtant, les scientifiques ont découvert qu’ils peuvent reprogrammer ces cellules pour qu’elles soient encore plus performantes dans leur travail, et potentiellement pour lutter contre des fléaux saisonniers comme le rhume ou même de nouvelles maladies virales pour lesquelles il n’existe pas encore de vaccin.

Une équipe de l’École d’ingénierie moléculaire Pritzker de l’Université de Chicago (PME) a ​​découvert plusieurs petites molécules candidates qui induisent cette immunité entraînée sans les effets secondaires potentiels d’autres méthodes.

Par un retournement de situation, ils ont découvert que plusieurs des principaux candidats étaient des stéroïdes, une classe de médicaments connus pour affaiblir le système immunitaire, et non pour le renforcer.

« Cela a ouvert une toute nouvelle voie de recherche dans notre laboratoire », a déclaré le professeur Aaron Esser-Kahn, qui a dirigé les recherches avec l’étudiant diplômé Riley Knight. « De nombreuses molécules que nous avons découvertes sont déjà approuvées par la FDA pour d’autres traitements, ce qui en fait une orientation thérapeutique prometteuse. »

La recherche a été publiée dans la revue Actes de l’Académie nationale des sciences.

L’idée d’une immunité entraînée existe depuis que les scientifiques ont découvert que les bébés qui recevaient le vaccin BCG (un vaccin vivant atténué contre la tuberculose) présentaient des taux de mortalité globalement bien inférieurs. Les scientifiques ont fini par comprendre que le vaccin offrait également une protection non spécifique contre d’autres infections et pouvait même prévenir ou traiter des cancers.

L’immunité entraînée, un remaniement épigénétique et métabolique des cellules immunitaires, est née, mais elle n’a pas été sans poser de problèmes. Les scientifiques ont également découvert que l’immunité entraînée, si elle n’était pas maîtrisée, pouvait également conduire à des maladies auto-inflammatoires telles que l’athérosclérose.

Un ensemble surprenant de petites molécules candidates

Dans le laboratoire d’Esser-Kahn, Knight a cherché à savoir si de petites molécules – des médicaments qui peuvent facilement pénétrer dans les cellules – pouvaient également induire une immunité entraînée. Cette approche permettrait aux scientifiques d’être plus ciblés et plus précis dans leur entraînement, évitant ainsi la nécessité d’une activation immunitaire initiale.

En collaboration avec le Cellular Screening Center de l’UChicago, Knight a analysé 2 000 petites molécules sur des cellules vivantes et testé le niveau de cytokines produites par les cellules immunitaires. Les cytokines sont de petites protéines qui, une fois libérées, signalent au système immunitaire de l’organisme de se mettre au travail.

Les résultats de l’équipe ont été surprenants : 13 des 24 composés à petites molécules produisant le plus de cytokines étaient des glucocorticoïdes, une classe de stéroïdes. L’hydrocortisone et la prednisolone, par exemple, appartiennent à ce groupe.

Mais ces stéroïdes sont connus pour supprimer certaines parties du système immunitaire, comme l’inflammation.

« Au début, je n’y croyais pas », a déclaré Knight. Mais lorsque l’équipe a testé sept des meilleurs candidats, dont deux stéroïdes, sur un modèle de souris, ils ont obtenu les mêmes résultats. Après avoir reçu les petites molécules, les modèles de souris ont reçu une injection pour induire une inflammation. Les petites molécules de stéroïdes ont induit quatre à six fois plus de cytokines que la normale sans provoquer de réponse inflammatoire supplémentaire.

« C’était vraiment frappant d’obtenir une réponse aussi amplifiée », a déclaré Knight. L’équipe a également découvert que cet entraînement immunitaire dépend de la glycolyse, le processus par lequel une cellule décompose le glucose pour produire de l’énergie.

Une nouvelle ligne de recherche

Ces résultats ont ouvert plusieurs nouvelles pistes de recherche au laboratoire. Les membres de l’équipe étudient actuellement la manière dont ces composés pourraient améliorer la réponse aux vaccins et prévenir les métastases du cancer. D’autres s’efforcent de comprendre comment ces stéroïdes agissent sur le système immunitaire et comment ils pourraient être administrés directement dans des zones ciblées du corps à l’aide de nanoparticules.

« Nous avons désormais plus que doublé le nombre de composés connus qui induisent une immunité entraînée », a déclaré Esser-Kahn. « Il s’agit d’outils potentiellement nouveaux dans notre approche du traitement des maladies. »

Parmi les autres auteurs figurent Ellen Ketter, Trevor Ung, Adam Weiss, Jainu Ajit, Qing Chen, Jingjing Shen, Ka Man Ip, Chun-yi Chiang et Luis Barreiro.