Des cellules plasmatiques modifiées présentent une activité antileucémique durable chez la souris

Des chercheurs démontrent pour la première fois que des cellules B plasmatiques humaines modifiées peuvent être utilisées pour traiter une maladie, en particulier la leucémie, dans un modèle animal humanisé. Ces résultats marquent une étape clé dans la réalisation des cellules B plasmatiques humaines comme thérapies pour traiter le cancer, les maladies auto-immunes et les troubles liés à une carence en protéines. Les résultats sont publiés le 2 juillet dans la revue Thérapie moléculaire.

« Nous espérons que cette étude de validation de principe sera la première d’une longue série d’applications de cellules B plasmatiques modifiées et qu’elle mènera finalement à une thérapie à dose unique », déclare Richard James, auteur principal de l’étude au Seattle Children’s Research Institute. « Étant donné que les cellules B plasmatiques modifiées peuvent vivre très longtemps, plus de 10 ans, elles pourraient être utilisées comme source à long terme de nombreux médicaments biologiques. »

Les immunothérapies qui recrutent des cellules T cytotoxiques pour tuer les cellules cancéreuses, comme les anticorps bispécifiques, ont contribué à améliorer les taux de survie des patients atteints de leucémie lymphoblastique aiguë à cellules B (LAL-B).

Le blinatumomab est un anticorps bispécifique qui a reçu l’approbation de la FDA en 2014 pour le traitement des patients atteints de LAL-B récidivante/réfractaire, mais l’une des limites du blinatumomab est qu’il nécessite des perfusions intraveineuses continues à haute dose pour maintenir son activité. Ce traitement intensif pose des problèmes aux patients car les changements fréquents de sacs s’avèrent peu pratiques et l’utilisation de ports augmente le risque d’infection.

« Les thérapies bispécifiques non immunoglobulines posent des problèmes de stabilité chez les patients, nécessitant trois cycles de perfusion à l’état d’équilibre de 20 jours », explique James. « Des méthodes améliorées d’administration de médicaments pour les anticorps bispécifiques comme le blinatumomab pourraient améliorer l’observance du traitement par les patients et renforcer l’efficacité du traitement. »

« Nous pensons que la première application des cellules B plasmatiques modifiées sera la production de médicaments difficiles à utiliser pour les patients », explique James. « Dans cette étude, nous voulions démontrer la validité du concept et l’efficacité des thérapies à base de cellules B modifiées. »

Pour atteindre cet objectif, James et son équipe ont développé une stratégie d’édition génétique pour la génération de cellules souches embryonnaires qui produisent de grandes quantités de bispécifiques pour cibler la leucémie myéloïde aiguë ou la leucémie aiguë lymphoblastique. Les résultats combinés ont démontré que les cellules souches embryonnaires sécrétant des bispécifiques peuvent favoriser la destruction par les lymphocytes T de cellules humaines primaires et de lignées de cellules leucémiques humaines.

« L’un des défis que nous avons rencontrés était que l’anticorps bispécifique utilisé pour tuer les cellules tumorales peut également se lier aux cellules B plasmatiques modifiées car elles expriment la même protéine cible », explique James.

« Pour surmonter ce défi, nous avons supprimé la protéine cible de l’anticorps, CD19, lors de la fabrication des cellules génétiquement modifiées. Nous avons été surpris de constater que la suppression de CD19 n’entravait pas la fabrication des cellules B plasmatiques génétiquement modifiées. »

De plus, les chercheurs ont découvert que les cellules plasmatiques sécrétant des anticorps bispécifiques anti-CD19 provoquaient une activité antitumorale, comme le démontrent les xénogreffes dérivées de patients atteints de leucémie lymphoblastique aiguë chez des souris immunodéficientes co-greffées avec des cellules T autologues. Notamment, la concentration à l’état d’équilibre des bispécifiques anti-CD19 dans le sérum un mois après l’administration des cellules et l’éradication de la tumeur était comparable à celle observée chez les patients traités par perfusion continue de blinatumomab.

Sur la base des résultats, les chercheurs suggèrent que les stratégies ePC pourraient augmenter la demi-vie fonctionnelle des bispécifiques chez les patients atteints de leucémies aiguës et d’autres maladies où la demi-vie du traitement est limitante ou où l’administration locale de plasmocytes pourrait améliorer l’efficacité thérapeutique.

Les résultats suggèrent que des niveaux cliniquement pertinents prolongés de bispécifiques et peut-être d’autres produits biologiques peuvent être obtenus via une seule administration de ePC. Les niveaux robustes de bispécifiques atteints par les ePC se comparent favorablement à ceux observés par d’autres produits cellulaires sécrétant des bispécifiques, notamment les macrophages et les lymphocytes T.

Selon les auteurs, ces résultats soutiennent le développement ultérieur des ePC en vue de leur utilisation comme système d’administration durable pour le traitement des leucémies aiguës et potentiellement d’autres cancers.

« Nous avons créé des cellules B plasmatiques modifiées capables de produire en continu des anticorps bispécifiques pendant toute la durée du traitement après une seule injection », explique James. « Ces cellules ont éliminé efficacement les tumeurs dans une mesure comparable à celle du médicament clinique. Le principal point à retenir est que les cellules B plasmatiques modifiées peuvent assurer une production de médicament de longue durée in vivo. »

Cependant, les bispécifiques ePC doivent être soigneusement évalués pour plusieurs toxicités possibles s’ils sont utilisés en clinique. Une toxicité persistante sur la cible, hors tumeur, pour les cellules B normales témoins est courante chez les patients recevant des thérapies ciblant les cellules B.

« De plus, pour le traitement d’une tumeur maligne à cellules B, il peut être difficile de concevoir les propres cellules B d’un patient pour les utiliser comme thérapie, car il existe un risque que certaines de ces cellules B soient cancéreuses », explique James.

« Nous n’avons pas testé si nous pouvions utiliser les lymphocytes B d’une autre personne pour produire l’anticorps bispécifique. Des études utilisant de tels produits allogéniques devront probablement être réalisées avant que cette thérapie spécifique puisse être utilisée pour traiter les cancers des lymphocytes B. »

Comme l’ont noté les auteurs, d’autres études sur des souris humanisées et des primates non humains sont nécessaires pour comprendre pleinement l’activité, la longévité et la localisation tissulaire des ePC.

« À court terme, nous prévoyons de tester si les cellules B plasmatiques modifiées qui produisent des anticorps bispécifiques sont efficaces dans d’autres maladies à médiation par les cellules B, notamment l’auto-immunité. Ces tests seront d’abord menés sur des modèles animaux. De plus, nous développons des cellules B plasmatiques modifiées pour produire d’autres médicaments thérapeutiques, tels que ceux nécessaires dans les maladies dues à une carence en protéines comme l’hémophilie.

« Enfin, nous explorons d’autres applications des cellules B modifiées, notamment la modification d’autres cellules immunitaires pour renforcer ou supprimer le système immunitaire. »