Des chercheurs construisent le premier atlas moléculaire des voies vasculaires du cerveau humain

Un consortium international de chercheurs dirigé par le University Health Network (UHN) de Toronto et l’Université de Zurich a construit le tout premier atlas moléculaire de la vascularisation cérébrale humaine à une résolution unicellulaire, couvrant le développement précoce jusqu’à l’âge adulte et à travers les stades de la maladie tels que les tumeurs cérébrales et les malformations vasculaires cérébrales.

Le consortium international comprend des équipes de recherche du Krembil Brain Institute de l’UHN, du Donald K. Johnson Eye Institute, du Toronto General Hospital Research Institute et du Princess Margaret Cancer Center, du Donnelly Center de l’Université de Toronto, de l’Institut de recherche Lunenfeld-Tanenbaum de l’Hôpital Mount Sinaï, de l’Université de Zurich, de l’Hôpital universitaire de Zurich, de l’ETH Zurich, de l’Université de Genève, de l’Hôpital universitaire de Genève, ainsi que des collaborateurs du Weill Cornell Medicine et du Memorial Sloan Kettering Cancer Center, à New York.

Dans cette étude, les chercheurs ont isolé des vaisseaux sanguins de cerveaux humains en développement précoce, de cerveaux adultes, de tumeurs cérébrales et de malformations vasculaires cérébrales. Ils ont découvert que les cellules endothéliales, qui tapissent les vaisseaux sanguins et régulent les interactions entre la circulation sanguine et les tissus environnants, se comportent différemment selon les différentes étapes du développement cérébral et pourraient jouer un rôle plus important que ce que l’on pensait auparavant dans les réseaux de signalisation neurovasculaire du cerveau.

Cette recherche est publiée aujourd’hui dans Nature.

« La vascularisation du cerveau, ou les cellules, les gènes et les voies des vaisseaux sanguins, sont importants pour le bon fonctionnement du cerveau en développement précoce et adulte en bonne santé, ainsi que pour une variété de maladies cérébrales, telles que les tumeurs cérébrales, les accidents vasculaires cérébraux et les malformations vasculaires cérébrales », explique le Dr Thomas Wälchli, auteur correspondant de l’étude et associé scientifique au Krembil Brain Institute de l’UHN, neurochirurgien consultant au département de neurochirurgie Victor Horsley de l’University College London (UCL) et professeur associé/chercheur clinique principal à l’UCL Cancer Institute.

« En comprenant comment ces voies se développent et se comportent au cours du développement précoce du cerveau, comment elles sont réduites au silence dans le cerveau adulte sain et comment elles sont réactivées en cas de maladie, cela fournira un meilleur aperçu du fonctionnement normal de la vascularisation cérébrale humaine et ouvrira la voie à de futures options thérapeutiques », explique Wälchli.

« Le Krembil Brain Institute de l’UHN est un centre neurochirurgical à haut volume, qui a fourni un accès inégalé à une population de patients cliniquement diversifiée. Nous avons pu effectuer le séquençage d’ARN monocellulaire de plus de 600 000 cellules endothéliales, périvasculaires et autres cellules dérivées de tissus isolées à partir de 117 échantillons, à une résolution sans précédent, ce qui nous a donné un aperçu extraordinaire du fonctionnement interne de la vascularisation du cerveau », explique le Dr Ivan Radovanovic, neurochirurgien et scientifique principal au Krembil Brain Institute de l’UHN, professeur associé à la faculté de médecine Temerty de l’université de Toronto et co-auteur de l’article.

« Cela fournit un très grand ensemble de données qui constituera une ressource importante pour les chercheurs du monde entier. En découvrant les différences clés entre la vascularisation cérébrale saine et malade, nos travaux peuvent aider à identifier les vulnérabilités des vaisseaux cérébraux anormaux qui peuvent être utilisées pour traiter à la fois les tumeurs cérébrales et les malformations vasculaires cérébrales. »

Les chercheurs ont découvert que la vascularisation d’un cerveau adulte en bonne santé cesse presque complètement de croître au fil du temps, mais qu’une tumeur cérébrale ou une malformation vasculaire cérébrale peut réactiver la croissance des vaisseaux sanguins dans le tissu cérébral, de manière similaire à la croissance des vaisseaux sanguins dans un cerveau en développement précoce. Cette découverte n’avait jamais été décrite auparavant.

L’équipe de recherche a également montré pour la première fois comment la vascularisation du cerveau humain diffère de la vascularisation des organes extérieurs au cerveau, à la fois pendant le développement précoce du cerveau et à l’âge adulte. Lorsque la maladie survient, la vascularisation du cerveau ressemble davantage à celle d’un organe périphérique.

En cas de maladie, les caractéristiques typiques de la vascularisation cérébrale humaine sont partiellement altérées. Les cellules endothéliales de la barrière hémato-encéphalique, par exemple, agissent comme « filtre » du cerveau et comme gardiennes des substances, toxines et médicaments. Les cellules endothéliales peuvent également affecter les interactions avec le système immunitaire de l’organisme. En cas de maladie, ces cellules contribuent à réguler à la hausse les propriétés spécifiques du système immunitaire, ce qui signifie que les cellules endothéliales peuvent évoluer en « cellules présentatrices d’antigènes », déclenchant ainsi une réponse immunitaire.

« Cela prendra de nombreuses années, mais si nous pouvons identifier ce qui se passe dans un cerveau en développement précoce et comment ces réseaux de vaisseaux sanguins se développent au fil du temps, comment ils se développent en artères, capillaires et veines, et interagissent avec le système immunitaire, nous pourrons mieux comprendre les modèles de croissance de la vascularisation tumorale », explique le Dr Wälchli.

« Le développement précoce du cerveau, les tumeurs cérébrales et les malformations vasculaires cérébrales sont caractérisés par une croissance des vaisseaux sanguins et une immunosuppression qui permettent une croissance tissulaire sans perturbation. Si nous pouvons ralentir ou inhiber la croissance des vaisseaux sanguins et en même temps stimuler le système immunitaire, cela pourrait avoir une application thérapeutique potentielle. »

L’espoir est que si les cliniciens peuvent un jour combiner ces thérapies ciblant la vascularisation avec des immunothérapies, ils pourront peut-être inhiber la croissance vasculaire et prolonger la survie des patients.

« Si nous pouvons détecter les caractéristiques spécifiques de la vascularisation cérébrale qui sont partagées entre les cerveaux en développement précoce et les tumeurs cérébrales (mais qui ne sont pas présentes dans le cerveau normal sain), nous pourrions surveiller la vascularisation du cerveau pour détecter les schémas de croissance et être en mesure de détecter et de traiter la maladie à un stade plus précoce, améliorant ainsi les résultats pour les patients », explique le Dr Wälchli.

Cette recherche vise à poursuivre l’élan enregistré dans le domaine de la biologie vasculaire cérébrale au cours des dernières années.

« Nos travaux profiteront aux scientifiques de toutes les disciplines, des biologistes du développement, des sciences vasculaires, des biologistes informatiques et des tumeurs aux neuroscientifiques, aux immunologistes et aux généticiens unicellulaires », ajoute le Dr Wälchli. « Les possibilités sont infinies. »