Des chercheurs découvrent comment le transfert mitochondrial restaure le muscle cardiaque

Il a été démontré que le transfert de mitochondries du muscle squelettique sain d’un patient vers du tissu cardiaque ischémique endommagé restaure le muscle cardiaque, augmente la production d’énergie et améliore la fonction ventriculaire.

Après les travaux précliniques pionniers de James McCully, Ph.D., au Boston Children’s Hospital il y a environ dix ans, des chirurgiens cardiaques dirigés par Sitaram Emani, MD, l’ont testé comme moyen d’aider au sevrage des enfants atteints de cardiopathie congénitale et d’ischémie-reperfusion. blessure hors ECMO.

“Nous avons réalisé que la probabilité de guérison était beaucoup plus élevée si nous ajoutions des mitochondries”, explique Emani. À ce jour, 16 enfants ont subi une transplantation autologue de mitochondries. Parmi eux, 80 % ont pu se débarrasser de l’ECMO, contre un taux historique de 40 %.

Mais le transfert mitochondrial a suscité le scepticisme, en partie parce que personne ne savait vraiment pourquoi cela fonctionnait.

“Nous avons supposé que c’étaient les mitochondries qui pénétraient dans les cellules, prenaient le relais et généraient toute l’énergie de la cellule”, explique Emani. “Mais ce qui n’avait pas de sens, c’est que nous n’avions besoin que de très petites quantités de mitochondries pour que le muscle cardiaque récupère. Les calculs ne correspondaient pas.”

Une étude publiée dans la revue Nature dirigée par Juan Melero-Martin, Ph.D., chercheur au Département de chirurgie cardiaque, a trouvé une explication surprenante. Les mitochondries transférées incitent la cellule à détruire ses mitochondries peu performantes par l’autophagie, une sorte d’entretien cellulaire.

Cela donne aux cellules un meilleur pool de mitochondries, améliorant ainsi leur bioénergétique et leur forme physique. Cette idée pourrait à terme améliorer les soins pour un large éventail de maladies cardiaques.

Suivre ce que font les mitochondries

Le laboratoire Melero-Martin a débuté avec un objectif différent et de longue date : développer des réseaux de vaisseaux sanguins pour alimenter les tissus artificiels et rendre les greffes de tissus plus efficaces. De tels réseaux de vaisseaux sanguins pourraient également administrer des médicaments ou des thérapies géniques ou accueillir des cellules transplantées, comme les cellules productrices d’insuline pour les patients diabétiques.

Pour construire ces réseaux, le laboratoire a travaillé avec des cellules endothéliales, qui constituent les vaisseaux sanguins. Mais un coup de pouce supplémentaire était nécessaire. “Nous avons réalisé que les cellules endothéliales ont besoin de cellules de soutien telles que les cellules mésenchymateuses pour les aider à se greffer dans les tissus du corps”, explique Melero-Martin.

L’équipe a ensuite montré que la greffe de cellules endothéliales dépendait du transfert de mitochondries à partir des cellules mésenchymateuses qui les accompagnent. Lorsqu’ils ont isolé les mitochondries et les ont incubées directement avec les cellules endothéliales, les cellules sont devenues plus en forme et mieux capables de se greffer.

“Mais aucune de nos expériences n’a permis de comprendre ce qui est arrivé aux cellules et comment elles ont tiré profit des mitochondries”, explique Melero-Martin.

Les chercheurs ont donc décidé de marquer les mitochondries et de les suivre après les avoir insérées dans des cellules. “Quelques jours plus tard, il n’y avait plus aucune trace d’eux, ils se dégradaient”, raconte Melero-Martin. “Pourtant, nous avons quand même constaté une augmentation de l’énergie dans les cellules. Nous étions perplexes.”

Les derniers travaux ont montré que l’afflux de mitochondries actionne un interrupteur qui permet aux cellules de « nettoyer la maison », en digérant les vieilles mitochondries et en en produisant une nouvelle réserve. Mais pour les applications cliniques, le transfert mitochondrial semble poser beaucoup de problèmes pour rajeunir les cellules. L’autophagie pourrait-elle être déclenchée sans qu’il soit nécessaire de transplanter des mitochondries ?

Le laboratoire de Melero-Martin étudie différentes possibilités. Ils incluent l’ingénierie de mitochondries prêtes à l’emploi utilisables chez n’importe quel patient, en utilisant seulement une partie des mitochondries ou en déclenchant directement des voies moléculaires impliquées dans l’autophagie. (L’étude a identifié une de ces voies, PINK1-Parkin.)

Application des mitochondries à la transplantation cardiaque

Pendant ce temps, Emani étudie actuellement si le transfert mitochondrial pourrait améliorer le succès de la transplantation cardiaque lorsque le cœur est donné après une mort circulatoire (DCD). Les cœurs DCD pourraient potentiellement élargir le pool de donneurs, mais présentent des lésions ischémiques et sont donc difficiles à transplanter.

“Nous savons que les patients subissent une certaine période de lésions d’ischémie-reperfusion après la transplantation”, explique Emani. “Nous pensons que le traitement par les mitochondries contribuera à leur rétablissement.”

McCully et Emani ont précédemment montré que le transfert mitochondrial préserve la fonction myocardique dans un modèle animal de transplantation DCD. Désormais, grâce à un partenariat avec New England Donor Services, ils travaillent avec des cœurs humains DCD qui ne sont pas utilisés pour la transplantation.

Ce protocole préclinique consiste à réanimer le cœur, à administrer soit des mitochondries, soit un placebo, et à mesurer la fonction cardiaque.

“Si cela fonctionne, cela élargirait vraiment la possibilité d’utiliser un don”, explique Emani. “La prochaine étape serait un essai clinique.”

Emani envisage également d’utiliser les mitochondries pour le syndrome hypoplasique du cœur gauche (HLHS). Lui et ses collègues viennent de terminer un petit essai randomisé portant sur le transfert de cellules progénitrices mésenchymateuses, prétraitées avec des mitochondries, dans l’endocarde ventriculaire gauche pour aider les patients atteints de HLHS à obtenir une circulation biventriculaire.

Il pense que les mitochondries pourraient améliorer la greffe des cellules mésenchymateuses, ce qui, espère-t-il, potentialisera à son tour la fonction ventriculaire et stimulera le remodelage du muscle cardiaque.

“Nous pensons toujours aux thérapies cellulaires pour les maladies cardiaques et à l’optimisation des greffons, comme de nouveaux feuillets ou patchs pour le cœur, en fournissant un apport vasculaire”, explique Emani. “Les résultats de Juan fournissent un chaînon manquant dans notre compréhension du fonctionnement des mitochondries transplantées.”