Des chercheurs découvrent une protéine qui élague les terminaisons nerveuses, régulant ainsi la sensibilité à la douleur

Comme la cime des arbres qui s'élèvent haut dans le ciel pour détecter la lumière du soleil, nos neurones sensoriels, dont le rôle est de collecter des informations sur ce qui se passe dans et autour du corps, développent de longues extensions complexes appelées axones. Ces extensions s'étendent dans tout le corps, transmettant diverses sensations en réponse à différents stimuli. Mais qui est le jardinier constant qui veille à ce que ces extensions ne deviennent pas sauvages avec le temps ?

Dans une recherche publiée dans Rapports de cellules, le professeur Avraham Yaron et son équipe des départements de sciences biomoléculaires et de neurosciences moléculaires de l'Institut scientifique Weizmann ont découvert une protéine régulatrice responsable du toilettage des terminaisons nerveuses. Les résultats de l’étude, qui mettent en lumière les mécanismes qui régulent notre sensibilité à la douleur, pourraient ouvrir la voie au développement de nouvelles méthodes de gestion de la douleur chronique.

Les corps cellulaires des neurones sensoriels sont implantés le long de la colonne vertébrale et, pour bien faire leur travail, chacun d'entre eux développe un axone qui se divise en deux lors de sa création : une branche pousse en direction du système nerveux central, tandis que la d'autres s'étendent à diverses parties du corps.

Ces axones peuvent être incroyablement longs ; le plus long d’entre eux s’étend de la base de la colonne vertébrale jusqu’aux orteils. Lorsqu’ils atteignent les couches externes de la peau, ils se divisent encore plus en « cimes d’arbres » complexes qui surveillent la chaleur, la douleur, le toucher et d’autres stimuli.

Dans une étude de 2013, le groupe de recherche de Yaron a découvert que l'une des protéines régulatrices du squelette cellulaire, connue sous le nom de Kif2a, est nécessaire pour élaguer les axones lors du développement du système nerveux chez les embryons de souris, et que l'absence de cette protéine crée un excès de axones dans le tissu cutané embryonnaire.

Dans la nouvelle étude, une équipe dirigée par l’étudiant Swagata Dey a examiné ce qui se passe chez les souris adultes. Les chercheurs ont d’abord relevé un défi majeur : les souris ne peuvent pas survivre sans le gène qui code pour cette protéine régulatrice. Les scientifiques ont donc dû concevoir génétiquement une souris chez laquelle le gène Kif2a est inhibé uniquement dans les neurones sensoriels.

En utilisant ces souris génétiquement modifiées, les chercheurs ont découvert que la protéine Kif2a continue d'agir comme un jardinier même après la naissance, et ils ont montré que son absence entraîne la croissance de « mauvaises herbes » : chaque axone parent se divise en plusieurs branches filles.

Les chercheurs ont identifié une légère augmentation de la densité des axones dans la peau de souris âgées d'un mois dépourvues du gène codant pour Kif2a ; après trois mois, la situation s'est détériorée. Les scientifiques ont conclu que l'activité de la protéine joue un rôle important dans les neurones sensoriels au cours de la vie et que les conséquences de son absence deviennent de plus en plus évidentes avec l'âge.

Mais l’absence de protéine affecte-t-elle la sensibilité aux stimuli et à la douleur ? “Au cours du premier mois après la naissance, les souris n'ont révélé aucune hypersensibilité aux stimuli dans les différentes expériences que nous avons menées, malgré l'augmentation mineure de la densité des axones sensoriels dans leur peau”, explique Yaron.

“Cependant, après trois mois, ils ont présenté une hypersensibilité à la douleur et à la chaleur, et l'intensité de leur réponse à ces stimuli a augmenté, tout comme la durée de cette réponse, alors que la sensibilité au toucher est restée inchangée.”

Pour examiner si cette hypersensibilité à la douleur était liée au changement structurel des terminaisons axonales, Dey et ses collègues ont uni leurs forces avec des chercheurs de l'Université hébraïque de Jérusalem, le professeur. Alexander Binshtok et le Dr Omer Barkai, un étudiant chercheur dans son laboratoire, qui ont développé un modèle informatique imitant les relations entre les changements structurels et l'activité nerveuse.

Le modèle suggère que des changements dans la structure des terminaisons axonales chez les souris mutantes pourraient expliquer à la fois la réponse plus intense aux stimuli et la durée plus longue de cette réponse.

Douleur maintenant, soulagement plus tard

Pour valider leurs découvertes, les chercheurs ont génétiquement modifié des souris chez lesquelles la protéine régulatrice était absente uniquement dans les neurones sensoriels qui expriment un récepteur connu pour être impliqué dans la détection de la douleur : le récepteur de la capsaïcine, le même composé qui donne sa chaleur aux piments. Lorsque ces neurones étaient activés, les souris présentaient une hypersensibilité et se comportaient d’une manière indiquant un niveau de douleur accru.

Mais la découverte la plus surprenante a eu lieu six mois après la naissance : bien que la densité des terminaisons axonales soit restée élevée, l'hypersensibilité à la douleur a disparu. “La plupart des chercheurs que nous avons consultés ne comprenaient pas pourquoi nous examinions à nouveau les souris après six mois”, explique Yaron.

“En fin de compte, cependant, cet examen répété a révélé qu'au fil du temps, le corps active un mécanisme compensatoire intelligent, conçu pour freiner les terminaisons axonales trop exubérantes de la peau en réduisant leur sensibilité.”

Pour comprendre le fonctionnement de ce mécanisme compensatoire, les chercheurs ont séquencé des molécules d’ARN messager provenant des neurones sensoriels de souris à différents âges et ont cartographié les changements dans les niveaux d’expression de divers gènes. Ils ont découvert que lorsque les souris atteignaient l’âge de six mois, il y avait une baisse de l’expression de plusieurs protéines qui jouent un rôle clé dans la transmission de la sensation de douleur. À l’aide du modèle informatique, ils ont montré que ces changements dans les niveaux d’expression suffisent à compenser l’hypersensibilité provoquée par l’excès de terminaisons axonales.

“Même si faire taire la protéine régulatrice entraîne une augmentation de la sensibilité à la douleur à court terme, il se pourrait bien que, grâce au mécanisme compensatoire, nous puissions obtenir une diminution de cette sensibilité à long terme”, explique Yaron.

“Ce que nous avons découvert est une sorte de” thérapie d'exposition “, dans laquelle une exposition prolongée à la douleur conduit à une désensibilisation au stimulus provoquant la douleur. Une meilleure compréhension de ce mécanisme compensatoire pourrait faciliter de futures études visant à soulager les personnes qui souffrent de la douleur chronique.”

Le Dr Irena Gokhman, Sapir Suissa et le Dr Andrew Kovalenko des départements de sciences biomoléculaires et de neurosciences moléculaires de Weizmann ont également participé à l'étude ; Dr Rebecca Haffner-Krausz du département des ressources vétérinaires de Weizmann ; et le Dr Noa Wigoda, le Dr Ester Feldmesser et le Dr Shifra Ben-Dor du département des installations principales des sciences de la vie de Weizmann.