Des « mini-intestins » cultivés en laboratoire pourraient contribuer au développement de nouveaux traitements plus personnalisés contre la maladie de Crohn

Des scientifiques de Cambridge ont cultivé des « mini-intestins » en laboratoire pour aider à comprendre la maladie de Crohn, démontrant que les « commutateurs » qui modifient l'ADN dans les cellules intestinales jouent un rôle important dans la maladie et dans la façon dont elle se présente chez les patients.

Les chercheurs affirment que ces mini-intestins pourraient à l’avenir être utilisés pour identifier le meilleur traitement pour un patient individuel, permettant ainsi des traitements plus précis et personnalisés.

La maladie de Crohn est une forme de maladie inflammatoire de l'intestin (MII). Il s'agit d'une maladie chronique caractérisée par une inflammation du tube digestif qui touche environ une personne sur 350 au Royaume-Uni, une personne sur quatre se présentant avant l'âge de 18 ans. Même dans sa forme la plus bénigne, elle peut provoquer des symptômes qui ont un impact majeur. sur la qualité de vie, y compris les douleurs à l'estomac, la diarrhée, la perte de poids et la fatigue, mais cela peut également conduire à des interventions chirurgicales importantes, à des hospitalisations, à l'exposition à des médicaments toxiques et avoir un impact majeur sur les patients et leurs familles.

Bien qu'il existe certaines preuves selon lesquelles une personne court un plus grand risque de développer la maladie si un parent au premier degré est atteint de la maladie de Crohn, l'identification des facteurs de risque génétiques n'a que peu de succès. En conséquence, on estime que seulement 10 % de l’héritage est dû à des variations de notre ADN.

Matthias Zilbauer, professeur de gastroentérologie pédiatrique à l'Université de Cambridge et au Cambridge University Hospitals NHS Foundation Trust (CUH), a déclaré : « Le nombre de cas de maladie de Crohn et de MII augmente considérablement dans le monde, en particulier chez les jeunes enfants, mais malgré des décennies de recherche , personne ne sait ce qui la cause. Une partie du problème vient du fait qu'il a été difficile de modéliser la maladie. Nous avons dû nous appuyer principalement sur des études réalisées sur des souris, mais celles-ci sont limitées dans ce qu'elles peuvent nous dire sur la maladie chez l'homme. “

Dans une recherche publiée dans Intestin, le professeur Zilbauer et ses collègues ont utilisé des cellules provenant d'intestins enflammés, données par 160 patients, principalement des patients et des adolescents, au CUH pour cultiver plus de 300 mini-intestins, appelés organoïdes, en laboratoire afin de les aider à mieux comprendre la maladie. Des échantillons ont été donnés par des patients atteints de la maladie de Crohn et de colite ulcéreuse, ainsi que par des patients non affectés par une MII.

“Les organoïdes que nous avons générés proviennent principalement d'enfants et d'adolescents”, a déclaré le professeur Zilbauer. “Ils nous ont essentiellement donné des morceaux de leurs intestins pour nous aider dans nos recherches. La maladie de Crohn peut être une maladie grave à tout âge, mais sans le courage et le soutien de nos bénévoles, nous ne serions pas en mesure de faire de telles découvertes. comme ça.”

Les organoïdes sont des cultures cellulaires en 3D qui imitent les fonctions clés d'un organe particulier, en l'occurrence l'épithélium, la muqueuse de l'intestin. Les chercheurs les ont cultivés à partir de cellules spécifiques, appelées cellules souches, prélevées dans l’intestin. Les cellules souches vivent pour toujours dans l’intestin, se divisant constamment et permettant à l’épithélium intestinal de se régénérer.

En utilisant ces organoïdes, ils ont montré que les épithéliums intestinaux des patients atteints de la maladie de Crohn présentent des modèles « épigénétiques » différents sur leur ADN par rapport à ceux des témoins sains. L'épigénétique est l'endroit où notre ADN est modifié par des « commutateurs » attachés à notre ADN qui activent et désactivent les gènes (ou augmentent ou diminuent leur activité), laissant l'ADN lui-même intact, mais modifiant le fonctionnement d'une cellule.

Le professeur Zilbauer, chercheur à l'Institut des cellules souches de l'Université de Cambridge, a déclaré : « Ce que nous avons constaté, c'est que non seulement les changements épigénétiques étaient différents dans la maladie de Crohn, mais qu'il existait une corrélation entre ces changements et la gravité de la maladie. L’évolution de la maladie de chaque patient est différente, et ces changements aident à expliquer pourquoi : tous les organoïdes n’ont pas eu les mêmes changements épigénétiques. »

Les chercheurs affirment que les organoïdes pourraient être utilisés pour développer et tester de nouveaux traitements, afin de déterminer leur efficacité sur la muqueuse intestinale dans la maladie de Crohn. Cela ouvre également la possibilité d’adapter les traitements à chaque patient.

Le co-auteur, le Dr Robert Heuschkel, gastroentérologue pédiatrique consultant au CUH et responsable du service pédiatrique des MII, a déclaré : « Pour le moment, nous n'avons aucun moyen de savoir quel traitement fonctionnera le mieux pour un patient. Même les traitements dont nous disposons actuellement fonctionnent chez environ la moitié de nos patients et deviennent moins efficaces avec le temps. C'est un énorme problème.

“À l'avenir, vous pourriez imaginer prélever des cellules d'un patient particulier, cultiver son organoïde, tester différents médicaments sur l'organoïde et dire : 'OK, c'est le médicament qui fonctionne pour cette personne.'”

La recherche a mis en évidence une voie spécifique impliquée dans la maladie de Crohn, connue sous le nom de complexe majeur d'histocompatibilité (CMH)-I. Cette voie permet aux cellules immunitaires de reconnaître les antigènes, c’est-à-dire une toxine ou une autre substance étrangère qui induit une réponse immunitaire dans l’organisme et qui pourrait inclure des molécules présentes dans notre alimentation ou dans notre microbiote intestinal.

L'équipe a montré que les cellules formant la paroi interne de l'intestin chez les patients atteints de la maladie de Crohn présentent une activité accrue du CMH-I, ce qui peut entraîner une inflammation dans des parties spécifiques de l'intestin.

“C'est la première fois que quelqu'un parvient à montrer que des changements épigénétiques stables peuvent expliquer ce qui ne va pas dans l'épithélium intestinal chez les patients atteints de la maladie de Crohn”, a déclaré le professeur Zilbauer.

Les modifications épigénétiques se sont révélées très stables, ce qui peut expliquer pourquoi même après le traitement, lorsqu'un patient semble guéri, son inflammation peut réapparaître après plusieurs mois : les médicaments traitent les symptômes et non la cause sous-jacente.

Les changements épigénétiques sont programmés dans nos cellules très tôt au cours du développement du bébé dans l’utérus. Ils sont influencés par des facteurs environnementaux, qui peuvent inclure l'exposition à des infections ou à des antibiotiques, ou même le manque d'exposition à une infection, ce qu'on appelle « l'hypothèse de l'hygiène » selon laquelle nous ne sommes pas exposés à suffisamment de microbes pour que notre système immunitaire se développe correctement.

Les chercheurs affirment que cela pourrait offrir une explication possible de la manière dont les changements épigénétiques qui conduisent à la maladie de Crohn se produisent en premier lieu.

La recherche a été largement soutenue par le Conseil de recherches médicales. Il a également été soutenu grâce à une collaboration avec le Milner Therapeutics Institute de l’Université de Cambridge.

Cambridge Enterprise travaille avec le professeur Zilbauer et son équipe et a récemment déposé un brevet pour cette technologie. Ils recherchent des partenaires commerciaux pour les aider à développer cette opportunité.