Des recherches sur les « mini-poumons » mènent à de nombreuses découvertes sur le COVID-19

Des scientifiques de Sanford Burnham Prebys, de l’Université de Californie à San Diego et leurs collaborateurs internationaux ont signalé que davantage de types de cellules pulmonaires peuvent être infectées par le SARS-CoV-2 qu’on ne le pensait auparavant, y compris celles qui ne possèdent pas de récepteurs viraux connus. L’équipe de recherche a également signalé pour la première fois que le poumon est capable de déclencher de manière autonome une réponse antivirale inflammatoire sans l’aide du système immunitaire lorsqu’il est exposé au SARS-CoV-2.

Ces travaux sont particulièrement opportuns, car les cas de COVID-19 sont en hausse dans la ville natale des scientifiques, San Diego, en pleine période estivale. Au-delà de la région, plus de la moitié des États du pays ont signalé des niveaux d’infection « très élevés » ou « élevés », selon les Centres pour le contrôle et la prévention des maladies.

« Les gros titres ont fait la une des journaux, mais le SARS-CoV-2 et le COVID-19 n’ont jamais disparu », déclare le Dr Evan Snyder, directeur du Centre des cellules souches et de la médecine régénératrice et professeur au programme de génétique humaine de Sanford Burnham Prebys. « Et les scientifiques qui les étudient non plus. »

« Bien que de nombreuses personnes présentent des symptômes légers ou modérés, le COVID-19 est toujours mortel », ajoute Sandra Leibel, docteure en médecine et titulaire d’une maîtrise en sciences, néonatologiste au Rady Children’s Hospital de San Diego et professeure agrégée de pédiatrie à la faculté de médecine de l’université de Californie à San Diego. « Ce virus est là pour rester et nous devons en apprendre le plus possible sur lui afin d’améliorer le traitement et la prévention. »

Leibel, Snyder et leurs collaborateurs ont rapporté leurs nouvelles découvertes sur le SARS-CoV-2 et le COVID-19 dans un article publié dans Actes de l’Académie nationale des sciencesLes scientifiques ont utilisé une technique permettant de transformer des cellules prélevées sur des patients en cellules ressemblant à des cellules souches. Ces cellules de type embryonnaire, appelées cellules souches pluripotentes induites (iPSC), peuvent ensuite être transformées en d’autres types de cellules humaines. L’équipe les a fait évoluer en un groupe de différents types de cellules pulmonaires selon un modèle qui imite le poumon humain à une échelle plus petite.

« Avec la plupart des modèles d’étude des infections respiratoires, vous ne pouvez pas isoler une réponse cellulaire spécifique, car toutes les cellules du système immunitaire se précipitent pour aider à lutter contre les envahisseurs », note Snyder.

« L’utilisation de nos organoïdes pulmonaires ou « mini-poumons » présente un autre avantage : nous pouvons choisir le sexe des cellules. Nous n’étudions donc pas uniquement les tissus pulmonaires à dominance masculine ou féminine », ajoute Leibel. « C’est important, car nous savons que le poumon réagit différemment pendant la maladie selon que l’on est une femme ou un homme. »

En outre, l’équipe pourrait créer des iPSC provenant de patients de différents groupes raciaux et ethniques pour tenter de comprendre la disparité connue dans cette maladie et d’autres maladies, à la fois en termes de sensibilité à l’infection, de gravité des conséquences et de réactivité à divers médicaments.

Les scientifiques ont observé que le SARS-CoV-2 était capable d’infecter de manière aiguë de nombreux types de cellules jusqu’alors non décrits dans les mini-poumons. Cela s’est vérifié lors des tests de différentes souches du SARS-CoV-2, même s’il est apparu clairement que certaines souches étaient plus efficaces pour infecter des types de cellules spécifiques.

« On disait autrefois que le SARS-CoV-2 n’infectait que les cellules dotées de certains récepteurs, en particulier celles dotées du récepteur ACE2, connu pour interagir avec la fameuse protéine Spike du SARS-CoV-2 », explique Snyder. « Nous avons démontré que lorsqu’un point d’entrée direct n’était pas disponible, le virus traversait simplement la membrane cellulaire. »

« Le variant Delta ayant produit des symptômes plus graves et le variant Omicron étant moins mortel mais plus contagieux, nous avons émis l’hypothèse que le variant Delta pourrait préférer les cellules alvéolaires situées plus profondément dans les poumons, tandis que le variant Omicron adhère davantage aux voies respiratoires supérieures », ajoute Leibel. « Bien que toutes les souches soient capables d’infecter de nombreux types de cellules pulmonaires, nous avons observé une nette préférence pour ces souches, comme prévu. »

En fait, à mesure que les souches évoluaient au fil du temps, les scientifiques ont pu observer ce qui était rapporté chez les patients à mesure que la nature de la pandémie changeait. Les premières souches, comme la souche delta, ont provoqué davantage de pneumonies mortelles, car elles affectaient les cellules pulmonaires inférieures. Les souches ultérieures, comme la souche omicron, ont affecté davantage de cellules pulmonaires supérieures et ont conduit les cliniciens à constater moins de pneumonies et davantage de problèmes des voies respiratoires et de maux de gorge. Le système mini-poumon pourrait donc aider l’équipe à prédire l’évolution des patients.

En plus de démontrer comment le virus infecte des cellules jusque-là considérées comme sûres, les scientifiques ont également trouvé un moyen de bloquer la manœuvre d’infiltration inattendue du virus. L’équipe a démontré que l’apilimod, un médicament actuellement à l’étude pour traiter potentiellement le cancer, la SLA, la démence et diverses infections virales, bloquait efficacement l’entrée par la porte dérobée du SARS-CoV-2 dans des cellules dépourvues de points d’entrée traditionnels.

« Nos données suggèrent que l’apilimod pourrait être une thérapie d’appoint administrée tôt pour ralentir l’infection et améliorer l’efficacité d’autres médicaments et la réponse immunitaire innée », explique Snyder.

Dans un autre résultat surprenant, Leibel, Snyder et leur équipe ont découvert que les mini-poumons ont leur propre système de « première réponse » intrinsèque en réaction à la détection du SARS-CoV-2. Même si les mini-poumons n’ont aucun lien avec un système immunitaire, cette étude montre que les cellules pulmonaires peuvent initier bon nombre des mêmes changements biologiques et de signalisation cellulaire en réponse à une menace virale que ceux observés lorsque le système immunitaire est présent.

« Nous avons découvert que les cellules pulmonaires sont capables de réagir de manière autonome et immédiate à une infection, tout en demandant ensuite des renforts au système immunitaire », ajoute Snyder.

« Nous avons montré que ce ne sont pas seulement les cellules immunitaires qui deviennent suractivées et sécrètent trop de cytokines pro-inflammatoires qui contribuent aux cas graves de COVID-19 », explique Leibel. « Les cellules pulmonaires font également de même. »

Les scientifiques ont découvert que ce système de réponse antivirale inhérent aux mini-poumons était orchestré par une source improbable : l’une des quatre protéines qui se mélangent aux graisses pour former une substance savonneuse dans les sacs aériens des poumons qui contribue à les maintenir ouverts pendant que nous respirons. Cette substance semblable à un détergent est appelée tensioactif, et sa protéine constitutive, la protéine tensioactive B (SP-B), s’est avérée être l’acteur le plus important dans les tentatives des mini-poumons de repousser le SARS-CoV-2. Aucune recherche antérieure n’avait suggéré que la SP-B jouait un rôle de signalisation cellulaire.

« Lorsque nous avons testé des mini-poumons génétiquement modifiés pour ne pas exprimer la SP-B, nous avons constaté que le nombre de cellules infectées par le SARS-CoV-2 était trois fois plus élevé », explique Leibel. « Lorsque nous avons ensuite traité ces mini-poumons modifiés avec la SP-B de la même manière que les nouveau-nés prématurés souffrant d’une déficience en surfactant sont traités, nous avons constaté une réduction de l’infectiosité virale. »

« Ces résultats suggèrent non pas une, mais deux applications potentielles de nouveaux médicaments avec l’utilisation clinique possible du surfactant au début des cas de COVID-19 », ajoute Snyder. « C’est important, car nous ne disposons actuellement que de deux médicaments antiviraux éprouvés : le Paxlovid et le remdesivir. »

L’équipe prévoit de poursuivre ces résultats par des études visant à déterminer précisément comment le surfactant est si efficace pour protéger les cellules contre l’invasion virale. Elle étudie également si un test rapide pour la SP-B ainsi que certaines cytokines pro-inflammatoires caractéristiques peuvent aider à déterminer rapidement quelles personnes sont plus à risque de développer des formes plus graves de la COVID-19.

Leibel ajoute : « Cela aiderait les gens à prendre des décisions plus éclairées concernant les voyages et la participation à des événements publics pendant les pics de COVID-19, et cela aiderait également les médecins à adapter les traitements aux personnes présentant un risque accru de maladie grave. »