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Dans un rapport publié dans Biologie cellulaire naturelleDes chercheurs du Baylor College of Medicine, du Texas Children’s Hospital, de l’Université du Manitoba et d’institutions collaboratrices ont révélé une façon inattendue par laquelle la protéine OTX2 favorise la progression du médulloblastome, le cancer du cerveau agressif le plus courant chez l’enfant. Les résultats suggèrent que cibler OTX2 ou ses effets peut avoir une pertinence thérapeutique.
« Nous considérons les cellules souches du médulloblastome comme la racine de la maladie. Les tumeurs se développent à partir de ces cellules au début du développement du cervelet, la région du cerveau située à l’arrière de la tête », a déclaré la Dre Tamra Werbowetski-Ogilvie, co-auteure correspondante, professeure de pédiatrie, d’hématologie-oncologie à Baylor, Texas Children’s et professeure adjointe à l’Université du Manitoba.
« Nous savions déjà que l’OTX2 est un facteur de transcription dans ces cellules souches : il aide les cellules à transcrire les instructions des gènes en protéines fonctionnelles. Ici, nous avons étudié quels autres rôles l’OTX2 pourrait jouer dans la génération du médulloblastome. »
Les chercheurs ont effectué un examen complet des protéines qui interagissent avec OTX2 dans la cellule.
« Nous avons confirmé les suspects habituels, les protéines impliquées dans la transcription, mais de manière inattendue, nous avons découvert qu’OTX2 interagit également avec d’autres protéines appelées facteurs d’épissage », précisent-ils.
Les facteurs d’épissage sont impliqués dans l’épissage alternatif, un processus cellulaire qui permet aux cellules de produire différentes protéines à partir des instructions codées dans un seul gène.
« Imaginez que trois cuisiniers se réunissent dans la cuisine pour préparer un gâteau », explique Werbowetski-Ogilvie. « Ils commencent tous avec les mêmes instructions, mais chacun ajoute une touche différente au gâteau. L’un utilise plus de chocolat que les autres, un autre remplace le beurre par du yaourt et le troisième ajoute des carottes râpées au gâteau. Au final, différentes versions du gâteau naissent de la même recette, et certaines peuvent avoir meilleur goût que les autres. »
L’épissage alternatif est similaire. Une cellule peut combiner les différents composants d’un gène transcrit (les ingrédients de la recette de gâteau) de différentes manières, donnant naissance à différentes protéines. Certaines versions de la protéine favoriseront le développement normal des cellules souches, d’autres pourraient ne pas fonctionner et d’autres protéines pourraient entraîner les cellules sur le chemin de la maladie.
« Nous avons découvert que l’OTX2 est comme le cuisinier qui prépare un gâteau immangeable », a déclaré Werbowetski-Ogilvie. « L’OTX2 joue plusieurs rôles dans le contrôle de l’épissage alternatif des gènes qui alimentent le développement du médulloblastome. Par exemple, une version spécifique du gène PPHLN1 favorise la croissance et la survie des cellules souches du médulloblastome au lieu de leur croissance normale. C’est la première fois que l’on démontre que l’épissage alternatif joue un rôle fonctionnel dans le développement du type de médulloblastome le plus agressif. »
Plus important encore, les chercheurs ont découvert que la perturbation de l’épissage du gène PPHLN1 avec un médicament anti-PPHLN1 appelé morpholino réduit la croissance tumorale, ouvrant de nouvelles possibilités pour le développement de traitements améliorés.
« Cette recherche démontre l’efficacité des études impartiales à plusieurs niveaux, combinées à la collaboration entre des équipes aux compétences diverses, pour faire progresser nos connaissances sur la façon dont OTX2 entraîne le médulloblastome », a déclaré le co-auteur principal, le Dr Brad Doble, professeur agrégé et titulaire de la chaire Bihler en recherche sur les cellules souches aux départements de pédiatrie et de santé infantile et de biochimie et de génétique médicale de l’Université du Manitoba.
Les résultats ont des implications au-delà du cancer. « Il est fascinant qu’un facteur de transcription puisse jouer un rôle secondaire dans le contrôle de l’épissage, et que cet épissage différentiel soit important à la fois dans le cancer du cerveau chez l’enfant et dans le développement normal du cerveau postérieur du fœtus humain », a déclaré le Dr Michael D. Taylor, co-auteur correspondant et professeur de pédiatrie, d’hématologie-oncologie et de neurochirurgie à Baylor et au Texas Children’s. Il est également titulaire de la chaire Cyvia et Melvyn Wolff de neuro-oncologie pédiatrique au Texas Children’s Cancer and Hematology Center.
Parmi les autres contributeurs à cet ouvrage, on compte Olivier Saulnier, Jamie Zagozewski, Lisa Liang, Liam D. Hendrikse, Paul Layug, Victor Gordon, Kimberly A. Aldinger, Parthiv Haldipur, Stephanie Borlase, Ludivine Coudière-Morrison, Ting Cai, Emma Martell, Naomi M. Gonzales, Gareth Palidwor, Christopher J Porter, Stephane Richard, Tanveer Sharif, Kathleen J. Millen et Brad W Doble.
Plus d’information:
L’épissage alternatif médié par OTX2 maintient un programme de cellules souches de médulloblastome du groupe 3, Biologie cellulaire naturelle (2024). DOI : 10.1038/s41556-024-01460-5
Fourni par le Baylor College of Medicine
Citation:Les résultats révèlent le rôle inattendu de la protéine OTX2 qui entraîne un médulloblastome agressif (2024, 18 juillet) récupéré le 18 juillet 2024 à partir de
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