Des scientifiques démontrent qu’un traitement combiné peut augmenter les cellules humaines productrices d’insuline in vivo

Dans le cadre d’études précliniques, une équipe de chercheurs du Mount Sinai Health System de New York et de City of Hope de Los Angeles a présenté de nouvelles découvertes sur une combinaison thérapeutique qui régénère les cellules bêta productrices d’insuline humaine, offrant ainsi un nouveau traitement possible pour le diabète. Les résultats ont été publiés dans Médecine translationnelle scientifique.

Ces travaux, dirigés par le Dr Andrew F. Stewart, professeur de médecine Irene et Dr Arthur M. Fishberg et directeur du Mount Sinai Diabetes, Obesity and Metabolism Institute, ont débuté à l’Icahn School of Medicine du Mount Sinai en 2015. Les études ont été le fruit d’un travail d’équipe.

Adolfo Garcia-Ocaña, Ph.D., ancien professeur au Mount Sinai et qui est maintenant à City of Hope, un centre de recherche de premier plan sur le diabète et l’une des plus grandes organisations de recherche et de traitement du cancer aux États-Unis, et est titulaire de la chaire Ruth B. et Robert K. Lanman en régulation des gènes et recherche sur la découverte de médicaments et président du département d’endocrinologie moléculaire et cellulaire, et son équipe de recherche ont conçu les études et réalisé les nouveaux modèles de transplantation animale et de traitement médicamenteux, étendus et détaillés, en utilisant des cellules bêta de donneurs.

Les études finales ont eu lieu à City of Hope en 2023.

Pour l’étude, l’harmine, un produit naturel présent dans certaines plantes, a été associée à une classe de thérapies largement utilisée contre le diabète de type 2, appelées agonistes du récepteur GLP1.

Les chercheurs ont transplanté un petit nombre de cellules bêta humaines chez des souris dépourvues de système immunitaire et qui servaient également de modèle standard pour le diabète de type 1 et de type 2. Ces souris ont été traitées avec la thérapie combinée et leur diabète a rapidement été inversé. Il est frappant de constater que le nombre de cellules bêta humaines a augmenté de 700 % en trois mois avec cette combinaison de médicaments.

« C’est la première fois que des scientifiques développent un traitement médicamenteux qui augmente le nombre de cellules bêta adultes humaines in vivo. Cette recherche apporte de l’espoir quant à l’utilisation de futures thérapies régénératrices pour potentiellement traiter les centaines de millions de personnes atteintes de diabète », a déclaré le Dr Garcia-Ocaña, auteur correspondant de l’étude.

« Il a été remarquable de voir cette histoire se dérouler au cours des 15 dernières années », a déclaré le Dr Stewart, qui, avec Peng Wang, Ph.D., professeur de médecine (endocrinologie, diabète et maladies osseuses) à Icahn Mount Sinai, a conçu et réalisé le criblage initial de médicaments à haut débit qui a conduit à la découverte de l’harmine décrite dans Médecine naturelle en 2015.

« La progression constante depuis la biologie cellulaire bêta humaine la plus élémentaire, en passant par le criblage robotisé de médicaments et maintenant par les études sur l’homme, illustre le rôle essentiel des médecins-chercheurs dans le monde universitaire et pharmaceutique. »

Cultiver de nouvelles cellules bêta

Plus de 10 % de la population adulte mondiale souffre de diabète, une maladie caractérisée par un taux de sucre sanguin élevé. Dans le diabète de type 1 comme dans le diabète de type 2, une réduction de la quantité et de la qualité des cellules bêta productrices d’insuline entraîne une hyperglycémie. Malheureusement, aucun des nombreux traitements contre le diabète couramment utilisés ne permet d’augmenter le nombre de cellules bêta humaines et ne peut donc inverser complètement le diabète.

Heureusement, la plupart des personnes atteintes de diabète possèdent des cellules bêta résiduelles, ce qui a incité l’équipe de recherche à chercher des moyens de restaurer leur nombre.

L’équipe avait déjà montré que plusieurs inhibiteurs différents d’une enzyme des cellules bêta appelée DYRK1A peuvent induire la prolifération de cellules bêta humaines adultes dans une boîte de culture tissulaire pendant quelques jours. Mais avant cette étude, personne n’avait montré la capacité d’augmenter le nombre de cellules bêta humaines in vivo dans des greffes d’îlots humains utilisées dans un modèle animal pendant plusieurs mois.

Pour mesurer avec précision la masse de cellules bêta humaines dans les greffes d’îlots, l’équipe s’est tournée vers Sarah A. Stanley, MBBCh, Ph.D., professeure agrégée de médecine (endocrinologie, diabète et maladies osseuses) et de neurosciences à Icahn Mount Sinai.

Grâce à un outil de microscopie laser avancé appelé iDISCO+ qui rend les tissus biologiques transparents, le Dr Stanley a constaté que la masse des cellules bêta augmentait considérablement grâce à des mécanismes tels que la prolifération, la fonction et la survie améliorées des cellules bêta humaines. Cette technologie a permis pour la première fois une évaluation quantitative précise et rigoureuse des cellules bêta humaines greffées.

Transposer les résultats à la clinique

L’équipe du Mont Sinaï a récemment terminé un essai clinique de phase I sur l’harmine chez des volontaires sains pour tester son innocuité et sa tolérance. Parallèlement, Robert J. DeVita, Ph. D., professeur de sciences pharmacologiques et directeur du Marie-Josée and Henry R. Kravis Drug Discovery Institute du Mont Sinaï, a développé des inhibiteurs de DYRK1A de nouvelle génération.

Mount Sinai mène des études pour tester ces technologies sur des humains afin d’évaluer les risques potentiels de toxicité et d’estimer les doses à utiliser pour les essais cliniques. L’entreprise prévoit de lancer l’année prochaine des essais sur des humains avec des équipes de recherche indépendantes. Mount Sinai possède un vaste portefeuille de brevets couvrant ces technologies.

Les chercheurs veulent également tenir compte du fait que chez les patients atteints de diabète de type 1, le système immunitaire continue de tuer de nouvelles cellules bêta. À City of Hope, le Dr Garcia-Ocaña et son collègue Alberto Pugliese, docteur en médecine, titulaire de la chaire Samuel Rahbar en diabète et découverte de médicaments, président du département d’immunologie du diabète et directeur du projet de la famille Wanek pour le diabète de type 1 au sein de l’Arthur Riggs Diabetes & Metabolism Research Institute, prévoient de tester des inducteurs de régénération des cellules bêta en association avec des immunomodulateurs qui régulent le système immunitaire.

Leur objectif est que cette combinaison permette aux nouvelles cellules bêta de se développer et d’améliorer les niveaux d’insuline.

« Nos études ouvrent la voie à l’introduction des inhibiteurs de DYRK1A dans les essais cliniques sur l’homme et il est très enthousiasmant d’être sur le point de voir ce nouveau traitement utilisé chez les patients », a déclaré le Dr Garcia-Ocaña. « Il n’existe actuellement aucun traitement de ce type disponible pour les patients. »

Les docteurs Stewart et DeVita sont nommés co-inventeurs de demandes de brevet pour des inhibiteurs de DYRK1A, tels que l’harmine, pour le traitement du diabète. Ces demandes de brevet sont déposées auprès de l’Icahn School of Medicine du Mount Sinai et ne sont actuellement pas autorisées.