Des souris génétiquement modifiées révèlent le rôle des récepteurs protéiques dans la santé métabolique

Un récepteur protéique appelé PAQR4 présent dans les cellules adipeuses semble agir comme un capteur pour les céramides, des lipides cireux dont la surabondance a été liée à une variété de troubles métaboliques et de cancers, suggère une étude menée par des chercheurs du UT Southwestern Medical Center.

Leurs conclusions, publiées dans Métabolisme de la naturepourrait éventuellement conduire à des médicaments qui réduisent les niveaux de céramides cellulaires, tout comme les statines réduisent les niveaux de cholestérol.

« L’augmentation des céramides dans la cellule est responsable de l’inflammation, de la résistance à l’insuline et de la mort cellulaire », a déclaré le responsable de l’étude Philipp Scherer, Ph.D., professeur de médecine interne et de biologie cellulaire et directeur du Touchstone Center for Diabetes Research à l’UT Southwestern.

« Tout comme le cholestérol, des niveaux excessifs de céramides sont particulièrement nocifs pour les cellules et le métabolisme en général. Il est donc très important de définir un mécanisme cellulaire par lequel les niveaux de céramides sont détectés. »

Les céramides jouent un rôle essentiel dans les tissus de l’organisme. Ils aident la peau à former une barrière de rétention d’humidité et à isoler les nerfs, par exemple. Cependant, leur surabondance est liée à plusieurs pathologies, notamment le diabète de type 2, les maladies cardiovasculaires et de nombreux types de tumeurs malignes, notamment les cancers de la peau, du poumon non à petites cellules, de la prostate et du sein.

Depuis trente ans, le laboratoire Scherer étudie les voies moléculaires liées à l’adiponectine, une hormone qui joue un rôle dans divers processus métaboliques. Cette hormone est également connue pour ses effets bénéfiques sur la santé, comme la sensibilisation à l’insuline et les effets anti-inflammatoires. L’adiponectine exerce ces effets en se liant à deux récepteurs appelés PAQR1 et PAQR2 présents à la surface des cellules adipeuses. PAQR4, un récepteur de la même famille de protéines, a une structure extrêmement similaire, mais sa fonction est inconnue.

Les chercheurs se sont demandé si le PAQR4 pouvait également interagir avec l’adiponectine pour avoir des effets bénéfiques sur la santé. Ils ont donc étudié son rôle en modifiant génétiquement des souris de laboratoire afin qu’elles produisent du PAQR4 en excès. Malgré l’absence de changement dans leur alimentation, ces animaux ont perdu du poids lorsqu’ils présentaient des niveaux plus élevés de PAQR4.

Bien que la perte de poids soit souvent un indicateur d’une meilleure santé métabolique, ces animaux étaient loin d’être en bonne santé. Leur glycémie et leur production d’insuline ont fortement augmenté, suggérant qu’ils avaient développé un diabète, et leur foie s’est chargé d’un excès de graisse.

Lorsque Qingzhang Zhu, Ph.D., premier auteur de l’étude et professeur de médecine interne à l’UTSW, a modifié génétiquement d’autres souris de laboratoire pour stopper la production de PAQR4, leur santé métabolique s’est améliorée. Des effets similaires se sont produits lors de l’utilisation d’un médicament pour bloquer la production cellulaire de céramides.

Des expériences supplémentaires ont montré que PAQR4 semble détecter la quantité de céramides dans les cellules adipeuses. À son tour, en assurant la stabilité des protéines qui synthétisent les céramides, PAQR4 régule la quantité de ces lipides présents dans les cellules, agissant ainsi comme un capteur important des niveaux de céramides cellulaires.

Le Dr Scherer a déclaré que des recherches plus poussées examineront les moyens de cibler PAQR4 avec des médicaments qui diminuent sa fonction et par conséquent entravent la production de céramides, ce qui pourrait traiter ou prévenir ces affections.