Déverrouiller une autre pièce du puzzle de la maladie de Parkinson : des scientifiques révèlent le fonctionnement d'un interrupteur moléculaire vital

Des scientifiques de l'Université de Dundee ont découvert le relais interne d'un interrupteur moléculaire qui protège le cerveau contre le développement de la maladie de Parkinson.

La recherche propose de nouvelles stratégies potentielles pour développer des médicaments susceptibles de bénéficier aux patients atteints de la maladie de Parkinson. La maladie de Parkinson est le trouble cérébral qui connaît la croissance la plus rapide au monde ; cependant, il n’existe actuellement aucun traitement capable de ralentir ou d’arrêter la maladie.

Des recherches antérieures menées à l'Université avaient découvert qu'un gène appelé PINK1 était essentiel à la protection des cellules cérébrales contre le stress. Chez les patients porteurs de mutations PINK1, cet effet protecteur est perdu, conduisant à la dégénérescence des cellules contrôlant les mouvements, ce qui conduit à son tour aux symptômes de la maladie de Parkinson.

PINK1 code pour une classe d'enzymes appelée kinase et agit comme un capteur de dommages aux « générateurs d'énergie » des cellules appelées mitochondries. PINK1 active ensuite une voie de protection en ciblant deux protéines clés, l'ubiquitine et la Parkin, qui éliminent les dommages. Mais on ne savait pas encore comment PINK1 avait été allumé.

Dans une recherche qui vient d'être publiée dans la revue Avancées scientifiquesune équipe de scientifiques de Dundee, travaillant avec des collègues du Royaume-Uni, des Pays-Bas et d'Allemagne, a utilisé des méthodes d'intelligence biologique et artificielle pour découvrir un modèle du fonctionnement interne de l'activation de l'enzyme PINK1.

Le modèle révèle comment le commutateur PINK1 est activé en se liant à des éléments clés d'une machine complexe à la surface des mitochondries connue sous le nom de complexe Translocase de la membrane externe (TOM).

Les nouvelles découvertes montrent que PINK1 utilise des éléments uniques que l’on ne trouve pas dans d’autres enzymes. Ceux-ci constituent un relais par lequel PINK1 est activé pour lui permettre de cibler l'ubiquitine et Parkin pour exercer sa fonction protectrice contre la maladie de Parkinson.

“En tant que clinicien traitant des patients atteints de la maladie de Parkinson, l'objectif de notre recherche est de découvrir des mécanismes fondamentaux qui pourraient ouvrir la voie à de nouvelles façons de mieux traiter la maladie à l'avenir”, a déclaré le professeur Miratul Muqit, neurologue consultant au Medical Research Council Protein Phosphorylation and Unité d'ubiquitylation (MRC-PPU), à l'École des sciences de la vie de Dundee.

“Nos nouvelles découvertes s'ajoutent à un certain nombre de stratégies de traitement émergentes ciblant la voie PINK1, dont certaines entrent cette année dans les essais cliniques pour les patients atteints de la maladie de Parkinson. Ce travail fournit un cadre pour entreprendre de futures études visant à trouver de nouvelles molécules de type médicament qui peuvent cibler PINK1 au complexe TOM.”

Le professeur Dario Alessi, directeur du MRC-PPU, a ajouté : « Il s'agit d'une recherche moléculaire audacieuse et minutieuse qui nous permet de mieux comprendre la biologie qui est à l'origine de la maladie de Parkinson et fournit de nouvelles idées sur la façon dont la maladie de Parkinson contrôlée par PINK1 pourrait être mieux diagnostiquée et traité, ouvrant la porte à d’autres recherches importantes.

L'étude impliquait une collaboration multicentrique internationale avec le professeur Karim Labib de l'Université de Dundee ; Professeur Rubén Fernández Busnadiego du Centre médical universitaire de Göttingen / Cluster d'excellence « Bioimagerie multi-échelle : des machines moléculaires aux réseaux de cellules excitables (MBExC) » ; Professeur Neil Ranson de l'Université de Leeds ; et le Dr Sebastian Mathea de la Goethe-Universität de Francfort.