Résumé graphique. Crédit: Nature Chimique Biologie (2023). DOI : 10.1038/s41589-023-01430-2
La production de substances biologiques destinées à la médecine à partir de cellules de levure génétiquement modifiées montre de nouveaux résultats prometteurs dans la recherche fondamentale menée par une équipe internationale de chercheurs. En 2022, les chercheurs ont attiré l’attention internationale en programmant la voie de biosynthèse la plus longue jamais réalisée – ou « chaîne de montage » – dans une usine de cellules microbiennes et en la concevant pour produire des substances biologiques destinées aux médicaments contre le cancer.
Dans un article publié dans la revue Nature Chimie Biologie, “Biosynthèse d’alcaloïdes indoles monoterpéniques végétaux naturels et halogénés dans la levure”, les chercheurs présentent maintenant les résultats de la production artificielle de la substance naturelle, l’alstonine, qui a montré des résultats prometteurs pour son utilisation dans le traitement des troubles mentaux.
“Le développement de médicaments à partir de substances végétales naturelles est largement utilisé. Cependant, comme les plantes ne produisent pas ces substances pour lutter contre les maladies humaines, il est souvent nécessaire de les modifier pour les rendre plus efficaces et plus sûres”, explique Michael Krogh Jensen, directeur de recherche. chercheur au DTU Biosustain et co-fondateur de la société de biotechnologie Biomia.
Les chercheurs espèrent que la plateforme de levure pourra jouer un rôle de premier plan dans la découverte et le développement de médicaments à base de plantes.
Moins d’effets secondaires pour les patients
Les nouveaux résultats de la recherche prouvent que les cellules de levure modifiées peuvent produire d’autres substances du groupe des alcaloïdes que la vinblastine, pour laquelle les chercheurs ont présenté les résultats en 2022. En plus de produire les deux nouvelles substances végétales naturelles, l’alstonine et la serpentine, les chercheurs ont développé davantage la méthode permettant de fabriquer 19 nouvelles variantes dérivées des deux substances grâce à un processus chimique appelé halogénation, souvent utilisé dans le développement de médicaments.
Aujourd’hui, jusqu’à 40 pour cent des substances testées lors d’essais sur l’homme sont produites par halogénation.
“Nous avons trouvé une méthode permettant aux cellules de levure d’utiliser des enzymes et d’effectuer le même processus chimique que celui qui se produit lors de l’halogénation. Les plantes ne peuvent généralement pas réaliser naturellement l’halogénation. Par conséquent, notre plate-forme biotechnologique polyvalente est une méthode possible pour optimiser et développer des plantes. -des alcaloïdes à base d’alcaloïdes qui peuvent ensuite être utilisés pour fabriquer des médicaments contre, par exemple, la schizophrénie, pour laquelle il existe de nombreux effets secondaires négatifs tels que l’insomnie, la prise de poids et une immunité réduite lors de l’utilisation de médicaments existants”, explique Michael Krogh Jensen.
Production de novo d’alstonine et de serpentine dans la levure. un, Intégration des voies de biosynthèse végétale avec les voies métaboliques de la levure native pour produire de l’alstonine et de la serpentine. IPP, pyrophosphate d’isopentényle; DMAPP, pyrophosphate de diméthylallyle; GPPS, GPP synthase ; FPSN144W, variante de la FPP synthase N144W ; CPR, NADPH-cytochrome P450 réductase ; CYB5, cytochrome b5 ; GES, géraniol synthase ; G8H, géraniol 8-hydroxylase ; 8HGO, 8-hydroxygéraniol oxydoréductase ; ISY, iridoïde synthase ; IO, iridoïde oxydase ; CYPADH, alcool déshydrogénase 2 ; 7DLGT, acide 7-désoxyloganétique glucosyl transférase ; 7DLH, hydroxylase de l’acide 7-désoxyloganique; LAMT, acide loganique O-méthyltransférase ; TDC, tryptophane décarboxylase ; SLS, sécologanine synthase ; STR, strictosidine synthase. b, Sélection des candidats AS dans un milieu de culture YPD. Les gènes candidats sont liés aux identifiants de souche comme suit : RouteAS1 (Sc87), RouteAS2 (Sc88), RouteAS3 (Sc90), RouteAS4 (Sc92), RouteAS5 (Sc94), CroAS_nat (Sc96), RSSBE_nat (Sc97), GSESBE_nat (Sc98), CroAS2_nat (Sc100), CroAS2 (Sc101), CroCOMME (Sc102), RSSBE (Sc103), GSESBE (Sc104) et CroSS_nat (Sc157) et une souche témoin négatif (Sc86). c,dProfils de production représentatifs de l’alstonine (c), serpentine (d) et des intermédiaires de voie utilisant un processus fed-batch à petite échelle pour les souches Sc112 et Sc85, respectivement, cultivées dans 1 ml de milieu 3 × SC additionné de tryptophane 3 mM. Pour b, n = 3, et les barres d’erreur représentent 1 sd de la moyenne, avec des points de données superposés sous forme de points noirs. Crédit: Nature Chimique Biologie (2023). DOI : 10.1038/s41589-023-01430-2
Les chercheurs ont créé des usines cellulaires à base de levure en insérant un grand nombre de gènes provenant de plantes capables de générer la biosynthèse de substances végétales naturelles. De plus, ils ont inséré des enzymes provenant de bactéries pour halogéner ces substances naturelles et ont testé la production dans la levure.
Suite à la conversion en serpentine et en alstonine, les substances ont été purifiées. Les chercheurs ont ensuite testé leur structure à l’aide d’une analyse RMN (spectroscopie de résonance magnétique nucléaire), qui examine la composition des atomes, et ont étudié leur bioactivité dans une lignée cellulaire de singe.
La recherche sur la nouvelle production à base de levure de substances naturelles halogénées inspirées des plantes et de leurs 19 variantes en est encore à ses débuts, où les chercheurs trouvent désormais les meilleurs candidats à utiliser dans le traitement des troubles mentaux. Les candidats doivent ensuite être préparés à passer des tests dans des études cliniques. Au mieux, Michael Krogh Jensen espère pouvoir soumettre des substances dérivées de l’alstonine à des essais cliniques en 2026.
Même si les études cliniques montrent des résultats prometteurs contre la schizophrénie ou d’autres troubles mentaux, il faudra encore au moins dix ans avant que la recherche puisse aboutir à de nouveaux médicaments pouvant être achetés en pharmacie.
Plus d’information:
Samuel A. Bradley et al, Biosynthèse d’alcaloïdes indole monoterpéniques végétaux naturels et halogénés dans la levure, Nature Chimique Biologie(2023). DOI : 10.1038/s41589-023-01430-2
Fourni par l’Université technique du Danemark
Citation: Explorer comment les cellules de levure peuvent produire des médicaments pour le traitement des troubles psychotiques (10 novembre 2023) récupéré le 10 novembre 2023 sur
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