La mutation d'une maladie rare pourrait expliquer des maladies plus courantes

TREX1 est un gène censé diriger le maintien de l'ADN du corps entier, mais de nouvelles recherches montrent que lorsque des personnes naissent avec un TREX1 muté, celui-ci provoque des dommages catastrophiques à l'ADN au fil du temps, entraînant une maladie rare et mortelle appelée vasculopathie rétinienne. leucoencéphalopathie cérébrale (RVCL). Publié dans Communications naturellesla recherche a été menée par des équipes de la Perelman School of Medicine de l'Université de Pennsylvanie et du Brain Research Institute de l'Université de Niigata au Japon.

Alors que l’on savait déjà qu’une mutation de TREX1 était à l’origine de RVCL, le mécanisme par lequel elle causait ses dégâts n’était pas connu. En découvrant que TREX1 accélère le processus typique de dommages à l'ADN – un processus que certains théorisent lié au processus de vieillissement de chaque animal – les chercheurs ont peut-être non seulement découvert l'arme que TREX1 utilise sur les patients RVCL, mais ont également offert un aperçu au-delà de cette population de maladies rares.

“Il semble que les dommages accélérés à l'ADN dans RVCL provoquent le vieillissement prématuré de certaines cellules, y compris les cellules de la paroi des vaisseaux sanguins”, a déclaré l'auteur principal de l'étude, Jonathan Miner, MD, Ph.D., professeur agrégé de rhumatologie à l'Université Perelman. Ecole de Médecine.

“Si tel est le cas, cibler TREX1 pourrait avoir des implications très larges pour le traitement de nombreuses maladies humaines liées au vieillissement, notamment les maladies cardiovasculaires, les maladies auto-immunes et le cancer.”

Le RVCL touche environ 200 personnes dans le monde et est souvent diagnostiqué à tort comme un lupus, une sclérose en plaques ou un cancer. La maladie provoque la destruction de petits vaisseaux sanguins dans le corps, ce qui peut affecter de nombreux organes, notamment le cerveau, les yeux, les reins, le foie et les os.

Les patients atteints de cette maladie ne commencent généralement pas à présenter des symptômes, tels qu'une perte de mémoire, une perte partielle de la vision et de petits accidents vasculaires cérébraux, avant la quarantaine ou la cinquantaine. À terme, ces pannes peuvent provoquer des lésions et des défaillances d’organes, notamment une atrophie cérébrale et la cécité. Il n’existe aucun remède ni traitement, et de nombreux patients décèdent dans les cinq à dix ans suivant l’apparition des symptômes.

“Nous espérons que nos travaux nous mettront sur la voie de l'amélioration de la vie des patients atteints de RVCL”, a déclaré l'autre auteur principal de cette étude, Taisuke Kato, Ph.D., professeur agrégé de neurosciences moléculaires à l'Université de Niigata. “Grâce à nos découvertes, nous pensons que nous serons bien mieux équipés pour faire face à ce qui se passe dans leur corps.”

En étudiant les modèles RVCL dans des cellules animales et humaines, Miner et ses collègues ont exploré leur hypothèse selon laquelle la mutation TREX1, qui raccourcit le gène, provoquait une instabilité au sein des cellules et des dommages qui semblent similaires aux pannes observées dans les lésions radiologiques.

Ils ont découvert que la mutation interférait avec le processus de réparation de l’ADN, qui se produit en cas de rupture des deux brins d’ADN. Cette interruption du processus a permis à l’ADN d’être supprimé et aux cellules de vieillir prématurément et de cesser de se diviser, ce qui entraîne un vieillissement prématuré global et des lésions des organes.

En plus de découvrir le principal mécanisme de dommage de RVCL, les chercheurs ont également découvert que la mutation TREX1 présentait également une vulnérabilité au niveau cellulaire qui reflète celle observée chez les personnes présentant des mutations des gènes BRCA1 et BRCA2, responsables du cancer du sein. Effectivement, les auteurs ont constaté des taux de risque élevés de cancer du sein similaires chez les patientes présentant des mutations TREX1 et chez les patientes présentant des mutations des gènes BRCA1 et BRCA2.

Mais en plus de cela, l'effet de la mutation TREX1 sur les dommages à l'ADN rend également les personnes atteintes plus susceptibles aux dommages causés par la chimiothérapie, a découvert l'équipe.

“Je crains que certains traitements aient pu accélérer la progression de la maladie chez certains patients”, a déclaré Miner. “Dans de nombreux cas, la chimiothérapie a été prescrite comme moyen de traiter une suspicion d'”auto-immunité”, car certains agents chimiothérapeutiques peuvent également être utilisés pour traiter des patients atteints de lupus systémique. Cela a été fréquemment utilisé dans le traitement du RVCL dans le passé, et même récemment par certains , et nous craignons que cela n’aggrave la maladie. »

Les résultats de l'étude fournissent une image plus claire des types de traitements et de médicaments qui pourraient être utilisés pour les personnes atteintes de RVCL. Ils pourraient impliquer de réduire les niveaux de TREX1 dans le corps, de corriger la mutation ou simplement de bloquer les effets nocifs du gène sur l'ADN.

“En attendant que ces thérapies soient développées, nous travaillons à déterminer si certaines médiations déjà approuvées par la FDA pour le traitement d'autres maladies pourraient être réutilisées pour RVCL ou potentiellement avoir un impact sur les niveaux de TREX1 dans l'ensemble du corps”, a déclaré Miner. “Les niveaux de TREX1 augmentent avec l'âge dans plusieurs tissus chez tous les humains, même chez les individus en bonne santé sans RVCL, et nous devons comprendre les processus liés à cela.”

À cette fin, les résultats de l’étude s’étendent bien au-delà de la population de patients atteints de RVCL en raison de ce qu’ils pourraient ajouter à la théorie des dommages à l’ADN liés au vieillissement.

“Un espoir est que comprendre le rôle de TREX1 dans RVCL pourrait nous aider à découvrir des mécanismes qui pourraient lier le gène TREX1 à une grande variété de conditions humaines pouvant également inclure le vieillissement normal”, a déclaré Miner.