La recherche sur le génome du cancer analyse l'évolution moléculaire des tumeurs après une exposition chimique

Les génomes du cancer sont le résultat de divers processus de mutation qui se sont souvent accumulés au fil des décennies. Des scientifiques du Centre allemand de recherche sur le cancer (DKFZ) et des universités de Cambridge et d'Édimbourg ont analysé l'évolution moléculaire des tumeurs après exposition à des produits chimiques mutagènes.

Les lésions de l'ADN qui persistent sans réparation sur plusieurs générations de cellules entraînent des variations de séquence au niveau du site endommagé, dont la quantification fournit un aperçu de la cinétique et des mécanismes de réparation de l'ADN. Cela a permis aux chercheurs de distinguer la contribution de la lésion déclenchante de celle de la réparation ultérieure dans la formation du modèle de mutation. Ces résultats ont maintenant été publiés dans la revue Nature.

Après des dommages à l'ADN, par exemple par des produits chimiques, les brins d'ADN endommagés et non endommagés sont séparés les uns des autres lors de la division cellulaire. Souvent, les cellules ne réparent pas immédiatement les dommages causés à l’ADN ; les lésions persistent pendant plusieurs cycles de division cellulaire.

L'ADN endommagé peut être copié par des enzymes spécialisées appelées polymérases de translésion. Cependant, ces enzymes incorporent des éléments constitutifs de l’ADN (nucléotides) au hasard ou ignorent simplement le nucléotide endommagé. Les cellules filles développent ainsi différents profils de mutation.

Les chercheurs appellent cela « la ségrégation des lésions ». Cela entraîne des modèles de mutation complexes dans une population de cellules clonales telles qu'une tumeur, et peut révéler quel brin d'ADN endommagé une cellule cancéreuse a hérité de ses « ancêtres ».

Des chercheurs dirigés par Duncan Odom, DKFZ, Sarah Aitken, Université de Cambridge et Martin Taylor, Université d'Édimbourg, ont étudié la question de savoir comment se produit cette asymétrie des dommages et de la réparation de l'ADN. En particulier, ils voulaient clarifier si celui des deux brins d’ADN qui est endommagé joue un rôle dans le taux de mutation.

Malgré la symétrie des deux brins de l’échelle d’ADN, ils diffèrent à bien des égards : un seul des brins est lu dans l’ARN, différentes machines copient chacun des deux brins lors de la réplication et les deux brins sont différemment accessibles pour réparer les enzymes.

L’équipe a utilisé un modèle murin pour étudier comment la diéthylnitrosamine endommage les cellules hépatiques et provoque finalement le cancer du foie. La substance endommage le matériel génétique en se liant chimiquement à une base. Les experts qualifient ces attachements stables de petits adduits à l’ADN. Pour leur étude actuelle, les chercheurs ont examiné 237 tumeurs provenant de 98 souris et analysé plus de sept millions de mutations.

Contrairement aux attentes, ils n’ont trouvé aucune différence significative dans les taux de mutation des deux brins d’ADN (brin principal et brin retardé), bien que leur réplication soit effectuée par des processus différents. Ils ont ensuite montré qu’en cas de dommage, les deux processus recrutent le même mécanisme de contournement des dommages avec la même efficacité.

Cela contraste fortement avec la tolérance asymétrique des brins des adduits induits par la lumière UV, beaucoup plus gourmands en espace, et donne un nouvel aperçu de la façon dont les cellules gèrent les dommages à l'ADN causés par le tabagisme et les traitements contre le cancer.

L'accumulation de plusieurs mutations différentes sur le site de lésions de l'ADN non réparées de manière persistante peut être utilisée pour mesurer l'efficacité des processus de réparation, dans l'ensemble du génome et avec une résolution de nucléotides uniques.

Les chercheurs ont découvert que les mutations induites par les dommages à l’ADN sont largement déterminées par l’influence de l’accessibilité de l’ADN sur l’efficacité de la réparation plutôt que par l’endroit où les dommages se produisent.

Enfin, ils révèlent des conditions génomiques spécifiques qui conduisent activement à la mutagenèse favorisant le cancer en altérant la fiabilité d'un mécanisme de réparation spécifique appelé « réparation par excision de nucléotides ».

Odom, l'un des auteurs principaux de l'étude, résume : « Nos résultats mettent en lumière la façon dont les mécanismes asymétriques de brin de génération, de tolérance et de réparation des dommages à l'ADN sont à la base de l'évolution du génome du cancer. »