L’activation d’une cible moléculaire inverse plusieurs caractéristiques du vieillissement, selon une nouvelle étude

Des chercheurs du MD Anderson Cancer Center de l'Université du Texas ont démontré que la restauration thérapeutique des niveaux « jeunes » d'une sous-unité spécifique de l'enzyme télomérase peut réduire considérablement les signes et symptômes du vieillissement dans des modèles précliniques. Si ces résultats sont confirmés par des études cliniques, il pourrait y avoir des implications thérapeutiques pour des maladies liées à l'âge telles que la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson, les maladies cardiaques et le cancer.

L'étude, publiée aujourd'hui dans Cellule, a identifié une petite molécule composée qui rétablit les niveaux physiologiques de transcriptase inverse de télomérase (TERT), qui est normalement réprimée avec l'apparition du vieillissement. Le maintien des niveaux de TERT dans des modèles de laboratoire âgés a réduit la sénescence cellulaire et l'inflammation des tissus, stimulé la formation de nouveaux neurones avec une mémoire améliorée et une fonction neuromusculaire améliorée, ce qui a augmenté la force et la coordination.

Les chercheurs montrent que TERT fonctionne non seulement pour étendre les télomères, mais agit également comme facteur de transcription pour affecter l'expression de nombreux gènes dirigeant la neurogenèse, l'apprentissage et la mémoire, la sénescence cellulaire et l'inflammation.

“La répression épigénétique de TERT joue un rôle majeur dans le déclin cellulaire observé au début du vieillissement en régulant les gènes impliqués dans l'apprentissage, la mémoire, la performance musculaire et l'inflammation”, a déclaré l'auteur correspondant Ronald DePinho, MD, professeur de biologie du cancer.

“En rétablissant pharmacologiquement les niveaux de TERT chez les jeunes, nous avons reprogrammé l'expression de ces gènes, ce qui a permis d'améliorer la cognition et les performances musculaires tout en éliminant les caractéristiques liées à de nombreuses maladies liées à l'âge.”

La perte de TERT est liée au vieillissement par plusieurs mécanismes

Le vieillissement est associé à divers changements épigénétiques qui influencent le déclin fonctionnel et physiologique. L’une des caractéristiques du vieillissement est le raccourcissement progressif des télomères, les structures terminales chromosomiques qui contribuent à maintenir leur stabilité. Les radicaux libres peuvent également modifier et endommager les séquences des télomères.

Lorsque les télomères deviennent extrêmement courts ou modifiés, ils déclenchent une réponse continue aux dommages de l'ADN, ce qui peut conduire à la sénescence cellulaire, un phénomène dans lequel les cellules libèrent des facteurs inflammatoires qui peuvent provoquer des lésions tissulaires, provoquant le vieillissement et le cancer.

La télomérase est un complexe protéique responsable de la synthèse et de l'extension des télomères. Cependant, son activité diminue avec le temps en raison de la désactivation épigénétique du TERT, en particulier au début du vieillissement naturel ou de la maladie d'Alzheimer et d'autres maladies liées à l'âge.

Le laboratoire DePinho avait précédemment montré que la désactivation du gène TERT in vivo entraînait un vieillissement prématuré, qui pouvait être inversé grâce à la réactivation de TERT. Les chercheurs ont également observé que certaines cellules, comme les neurones et les cellules cardiaques, étaient rajeunies sans subir la division cellulaire normale nécessaire à la synthèse des télomères.

Leurs observations les ont amenés à émettre l’hypothèse que TERT avait d’autres fonctions au-delà de la synthèse des télomères et que les niveaux globaux de télomérase étaient importants dans le processus de vieillissement. Sur la base de ces résultats, les chercheurs, dirigés par DePinho et le premier auteur Hong Seok Shim, Ph.D., ont cherché à développer un médicament pour restaurer les niveaux de TERT.

Une petite molécule restaure les niveaux de TERT, inversant ainsi les caractéristiques du vieillissement

Un criblage à haut débit de plus de 650 000 composés a identifié un composé activateur de TERT (TAC) à petite molécule qui dé-réprime épigénétiquement le gène TERT et rétablit l’expression physiologique présente dans les jeunes cellules.

Dans des modèles précliniques équivalents à des adultes de plus de 75 ans, un traitement par TAC pendant six mois a conduit à la formation de nouveaux neurones dans l'hippocampe (centre de la mémoire) et à une amélioration des performances aux tests cognitifs. De plus, il y a eu une augmentation des gènes impliqués dans l'apprentissage, la mémoire et la biologie synaptique, ce qui est cohérent avec la capacité de TERT à interagir avec et à contrôler l'activité des complexes de facteurs de transcription régulant divers gènes.

Le traitement par TAC a également réduit de manière significative l'inflammation (une augmentation liée à l'âge des marqueurs inflammatoires liés à de multiples maladies) dans les échantillons de sang et de tissus et a également éliminé les cellules sénescentes en réprimant le gène p16, un facteur clé de sénescence.

Le TAC a amélioré la fonction neuromusculaire, la coordination, la force de préhension et la vitesse dans ces modèles, inversant ainsi la sarcopénie, une condition dans laquelle la masse musculaire, la force et les performances se détériorent naturellement avec l'âge.

De plus, le traitement au TAC dans les lignées cellulaires humaines a augmenté la synthèse des télomères avec une réduction du signal de dommages à l'ADN au niveau des télomères et a étendu le potentiel de prolifération de ces cellules, démontrant l'activité du TAC dans des modèles humains ex vivo.

“Ces résultats précliniques sont encourageants, car le TAC est facilement absorbé par tous les tissus, y compris le système nerveux central. Des études supplémentaires sont cependant nécessaires pour évaluer correctement sa sécurité et son activité dans les stratégies de traitement à long terme”, a déclaré DePinho. “Cependant, notre compréhension plus approfondie des mécanismes moléculaires à l'origine du processus de vieillissement a permis de découvrir des cibles médicamenteuses viables, nous permettant d'explorer les opportunités d'intercepter les causes d'une variété de maladies chroniques majeures liées à l'âge.”