Le cancer de l’intestin active et désactive des commutateurs génétiques pour déjouer le système immunitaire, selon une nouvelle étude

Les cellules cancéreuses de l’intestin ont la capacité de réguler leur croissance à l’aide d’un interrupteur génétique pour maximiser leurs chances de survie, un phénomène observé pour la première fois par des chercheurs de l’UCL et du Centre médical universitaire d’Utrecht.

On pensait jusqu’à présent que le nombre de mutations génétiques dans une cellule cancéreuse était purement dû au hasard. Mais une nouvelle étude, publiée dans Génétique de la naturea fourni des informations sur la manière dont les cancers parviennent à un « équilibre évolutif ».

Les chercheurs ont découvert que les mutations dans les gènes de réparation de l’ADN peuvent être créées et réparées à plusieurs reprises, agissant comme des « interrupteurs génétiques » qui freinent la croissance d’une tumeur ou la remettent en marche, selon ce qui serait le plus bénéfique pour le développement du cancer.

Les chercheurs affirment que ces résultats pourraient potentiellement être utilisés dans la médecine personnalisée du cancer pour évaluer le degré d’agressivité du cancer d’un individu afin de lui administrer le traitement le plus efficace.

Le cancer est une maladie génétique causée par des mutations dans notre ADN. Les dommages à l’ADN surviennent tout au long de la vie, à la fois naturellement et en raison de facteurs environnementaux. Pour y faire face, les cellules ont développé des stratégies pour protéger l’intégrité du code génétique, mais si les mutations s’accumulent dans des gènes clés liés au cancer, des tumeurs peuvent se développer.

Le cancer colorectal est le quatrième cancer le plus fréquent au Royaume-Uni, avec environ 42 900 cas par an. Bien qu’il s’agisse toujours d’un cancer qui touche principalement les personnes âgées, les cas chez les moins de 50 ans ont augmenté au cours des dernières décennies.

La perturbation des mécanismes de réparation de l’ADN est une cause majeure d’augmentation du risque de cancer. Environ 20 % des cancers de l’intestin, appelés cancers avec déficit de réparation des mésappariements (MMRd), sont causés par des mutations dans les gènes de réparation de l’ADN. Mais la perturbation de ces mécanismes de réparation n’est pas entièrement bénéfique pour les tumeurs. Bien qu’elles permettent aux tumeurs de se développer, chaque mutation augmente le risque que le système immunitaire de l’organisme soit amené à attaquer la tumeur.

Le Dr Marnix Jansen, auteur principal de l’étude de l’UCL Cancer Institute et de l’UCLH, a déclaré : « Les cellules cancéreuses doivent acquérir certaines mutations pour contourner les mécanismes qui préservent notre code génétique. Mais si une cellule cancéreuse acquiert trop de mutations, elle est plus susceptible d’attirer l’attention du système immunitaire, car elle est très différente d’une cellule normale. »

« Nous avons prédit que comprendre comment les tumeurs exploitent une réparation défectueuse de l’ADN pour stimuler la croissance tumorale, tout en évitant simultanément la détection immunitaire, pourrait aider à expliquer pourquoi le système immunitaire ne parvient parfois pas à contrôler le développement du cancer. »

Dans cette étude, des chercheurs de l’UCL ont analysé les séquences génomiques complètes de 217 échantillons de cancer colorectal MMRd dans la base de données du projet 100 000 génomes. Ils ont recherché des liens entre le nombre total de mutations et les changements génétiques dans les gènes clés de réparation de l’ADN.

L’équipe a identifié une forte corrélation entre les mutations de réparation de l’ADN dans les gènes MSH3 et MSH6 et un volume global élevé de mutations.

La théorie selon laquelle ces mutations « flip-flop » dans les gènes de réparation de l’ADN pourraient contrôler les taux de mutation du cancer a ensuite été validée dans des modèles cellulaires complexes, appelés organoïdes, cultivés en laboratoire à partir d’échantillons de tumeurs de patients.

Le Dr Suzanne van der Horst du Centre médical universitaire d’Utrecht a déclaré : « Notre étude révèle que les mutations de réparation de l’ADN dans les gènes MSH3 et MSH6 agissent comme un interrupteur génétique que les cancers exploitent pour naviguer dans un équilibre évolutif.

« D’un côté, ces tumeurs jouent la carte de la désactivation de la réparation de l’ADN pour échapper aux mécanismes de défense de l’organisme. Si ce taux de mutation effréné tue de nombreuses cellules cancéreuses, il produit également quelques « gagnants » qui alimentent le développement des tumeurs.

« Le résultat vraiment intéressant de notre recherche est ce qui se passe ensuite. Il semble que le cancer réactive le mécanisme de réparation de l’ADN pour protéger les parties du génome dont il a également besoin pour survivre et pour éviter d’attirer l’attention du système immunitaire. C’est la première fois que nous observons une mutation qui peut être créée et réparée à l’infini, en l’ajoutant ou en la supprimant du code génétique du cancer selon les besoins. »

Les mutations de réparation de l’ADN en question se produisent dans des segments répétitifs d’ADN présents dans tout le génome humain, où une lettre d’ADN individuelle (un A, un T, un C ou un G) est répétée plusieurs fois. Les cellules commettent souvent de petites erreurs de copie dans ces segments répétitifs lors de la division cellulaire, par exemple en transformant huit C en sept C, ce qui perturbe la fonction des gènes.

Le Dr Hamzeh Kayhanian, premier auteur de l’étude de l’UCL Cancer Institute et de l’UCLH, a déclaré : « On pensait auparavant que le degré de désordre génétique d’un cancer était uniquement dû à l’accumulation aléatoire de mutations sur plusieurs années. Nos travaux montrent que les cellules cancéreuses réutilisent secrètement ces séquences répétitives de notre ADN comme des commutateurs évolutifs pour affiner la rapidité avec laquelle les mutations s’accumulent dans les cellules tumorales. »

« Il est intéressant de noter que ce mécanisme évolutif avait déjà été identifié comme un facteur clé de la résistance bactérienne au traitement chez les patients traités aux antibiotiques. Comme les cellules cancéreuses, les bactéries ont développé des commutateurs génétiques qui augmentent le carburant mutationnel lorsque l’évolution rapide est essentielle, par exemple lorsqu’elles sont confrontées aux antibiotiques.

« Nos travaux soulignent ainsi davantage les similitudes entre l’évolution des bactéries anciennes et des cellules tumorales humaines, un domaine majeur de la recherche active sur le cancer. »

Les chercheurs affirment que ces connaissances pourraient potentiellement être utilisées pour évaluer les caractéristiques de la tumeur d’un patient, qui peut nécessiter un traitement plus intense si la réparation de l’ADN a été désactivée et s’il existe un potentiel pour que la tumeur s’adapte plus rapidement pour échapper au traitement, en particulier aux immunothérapies, qui sont conçues pour cibler les tumeurs fortement mutées.

Une étude de suivi est déjà en cours pour découvrir ce qui arrive à ces commutateurs de réparation de l’ADN chez les patients qui reçoivent un traitement contre le cancer.

Le Dr Hugo Snippert, auteur principal de l’étude du Centre médical universitaire d’Utrecht, a déclaré : « Dans l’ensemble, nos recherches montrent que le taux de mutation est adaptable dans les tumeurs et facilite leur quête d’une aptitude évolutive optimale. De nouveaux médicaments pourraient chercher à désactiver ce commutateur pour favoriser une reconnaissance immunitaire efficace et, espérons-le, produire de meilleurs résultats thérapeutiques pour les patients affectés. »