Le mosaïcisme génétique est plus courant qu'on ne le pense, selon une étude

Les cellules souches sanguines de personnes en bonne santé présentent des altérations chromosomiques majeures, ce qui suggère que nous sommes tous des mosaïques génétiques, selon une nouvelle étude de l'EMBL et du Centre Max Delbrück.

Dans une étude menée par Jan Korbel du Laboratoire européen de biologie moléculaire (EMBL) et Ashley Sanders de l'Institut de Berlin pour la biologie des systèmes médicaux du Centre Max Delbrück (MDC-BIMSB), les chercheurs ont découvert qu'environ une cellule de moelle osseuse humaine sur 40 présentent des altérations chromosomiques massives – variations du nombre de copies et réarrangements chromosomiques, par exemple – sans provoquer de maladie ou d’anomalie apparente.

En outre, les échantillons de cellules provenant de personnes de plus de 60 ans avaient tendance à contenir un nombre plus élevé de cellules présentant de telles altérations génomiques, ce qui suggère un mécanisme jusqu'alors non identifié pouvant contribuer aux maladies liées au vieillissement. L'étude a été publiée dans la revue Génétique naturelle.

“L'étude met en évidence que nous sommes tous des mosaïques”, a déclaré Korbel, scientifique principal à l'unité de biologie du génome et responsable de la science des données à l'EMBL Heidelberg. “Même les cellules dites normales sont porteuses de toutes sortes de mutations génétiques. En fin de compte, cela signifie qu'il existe plus de différences génétiques entre les cellules individuelles de notre corps qu'entre les différents êtres humains.”

Korbel et Sanders, chef de groupe au Centre Max Delbrück, étudient comment les variations structurelles génétiques (délétions, duplications, inversions et translocations de grandes sections du génome humain) contribuent au développement de maladies.

Dans le domaine du cancer, il est bien connu que des mutations génétiques peuvent provoquer une croissance incontrôlée des cellules et conduire à la formation d’une tumeur, a expliqué Sanders. “Nous appliquons des concepts similaires pour comprendre comment les maladies non cancéreuses se développent”, a-t-elle ajouté.

La découverte a été rendue possible grâce à une technologie de séquençage de cellules uniques appelée Strand-seq, une technique unique de séquençage de l'ADN qui peut révéler des détails subtils du génome de cellules uniques qui sont trop difficiles à détecter avec d'autres méthodes. Sanders est un pionnier dans le développement de cette technologie. Dans le cadre de ses recherches doctorales, elle a contribué au développement du protocole Strand-seq, qu'elle a ensuite peaufiné avec ses collègues alors qu'elle travaillait comme boursière postdoctorale dans le laboratoire de Korbel.

Strand-seq permet aux chercheurs de détecter des variantes structurelles dans des cellules individuelles avec une précision et une résolution supérieures à celles de toute autre technologie de séquençage, a déclaré Sanders. La technologie a ouvert la voie à une compréhension entièrement nouvelle des mutations génétiques et est désormais largement utilisée pour caractériser les génomes et aider à traduire les résultats en recherche clinique.

“Nous reconnaissons simplement que contrairement à ce que nous avons appris dans les manuels scolaires, chaque cellule de notre corps n'a pas exactement le même ADN”, a-t-elle déclaré.

Le mosaïcisme génétique est courant

L’étude représente la première fois que quelqu’un utilise la technologie Strand-seq pour étudier les mutations de l’ADN de personnes en bonne santé. Les chercheurs ont inclus des échantillons biologiques provenant de différents groupes d'âge, du nouveau-né à 92 ans, et ont découvert des mutations dans les cellules souches sanguines, situées dans la moelle osseuse, chez 84 % des participants à l'étude, ce qui indique que d'importantes mutations génétiques sont très courants.

“Il est tout simplement étonnant de constater à quel point l'hétérogénéité de nos génomes n'a pas été détectée jusqu'à présent”, a déclaré Sanders. “Ce que cela signifie en termes de définition du vieillissement humain normal et son impact sur les types de maladies que nous contractons est vraiment une question importante dans ce domaine.”

L’étude a également révélé que chez les personnes de plus de 60 ans, les cellules de la moelle osseuse portant des altérations génétiques avaient tendance à être plus abondantes, avec des populations de variantes génétiques spécifiques, ou sous-clones, plus courantes que d’autres. La présence fréquente de ces sous-clones suggère un lien possible avec le vieillissement.

Mais on ne sait pas si les mécanismes qui empêchent la prolifération des sous-clones s'effondrent avec l'âge, ou si l'expansion des sous-clones elle-même contribue aux maladies liées au vieillissement, a déclaré Korbel. “À l'avenir, nos études unicellulaires devraient nous donner des informations plus claires sur la façon dont ces mutations qui passaient auparavant inaperçues affectent notre santé et contribuent potentiellement à notre vieillissement.”