Le premier modèle de séminome in vitro dévoile la génétique du cancer des testicules

Le séminome, un type de cancer des testicules qui touche principalement les hommes jeunes, est la tumeur des cellules germinales testiculaires la plus courante et se caractérise par sa similitude avec les cellules germinales primordiales (PGC), précurseurs des spermatozoïdes qui se forment au début du développement embryonnaire.

Malgré un pronostic généralement favorable avec des taux de guérison élevés grâce à la chimiothérapie, environ 10 % des cas de séminome présentent une résistance, conduisant à des métastases et à des rechutes difficiles.

La recherche sur le séminome visant à développer de meilleurs traitements a été entravée par le manque de modèles de souris pertinents et la rareté des échantillons de séminome. De plus, la tumeur elle-même est complexe, avec des types de cellules variés et une présence importante de cellules immunitaires, ce qui la rend difficile à analyser en masse.

“Ces obstacles entravent la compréhension globale des fondements génétiques et moléculaires du séminome”, explique Kotaro Sasaki, médecin scientifique à l'École de médecine vétérinaire de l'Université de Pennsylvanie, qui dirige la recherche sur la biologie des cancers urogénitaux au niveau moléculaire.

Dans un article publié dans la revue Rapports de cellulesune équipe dirigée par Sasaki et ses collaborateurs a développé le premier modèle de séminome in vitro et a présenté l'atlas unicellulaire le plus complet du développement des cellules germinales mâles humaines rapporté à ce jour, mettant en lumière les anomalies chromosomiques et les voies de signalisation pouvant contribuer au développement du séminome.

“Notre étude, qui a utilisé des échantillons provenant de différents stades du développement précoce de l'homme, a fourni des informations clés”, explique Sasaki. “Nous comprenons désormais mieux les origines, les anomalies chromosomiques et les voies de signalisation impliquées. Et le plus intéressant, c'est que nous avons développé le premier modèle de séminome in vitro, une étape essentielle vers la compréhension et potentiellement le traitement de la maladie.”

Sasaki et son équipe ont d'abord utilisé le séquençage d'ARN unicellulaire pour analyser les profils d'expression génique de cellules germinales mâles normales à différents stades de développement en utilisant des échantillons de tissus, ce qui a permis aux chercheurs de développer la carte la plus complète détaillant la trajectoire depuis la migration des PGC vers les cellules différenciées. précurseurs des spermatozoïdes et mis en évidence les transitions clés et les changements d'expression génique.

“En comparant les cellules de séminome à cette trajectoire de développement”, explique Sasaki, “il a été constaté que le séminome ressemble beaucoup aux PGC prémigratoires/migratoires”.

Il explique que les cellules germinales se forment au début du premier trimestre de la grossesse sous forme de PGC, puis se déplacent du lieu de naissance jusqu'aux testicules par le biais d'un processus appelé migration. Les données de l'équipe suggèrent que le séminome ressemble le plus aux PGC avant ou pendant la phase de migration, et cette ressemblance suggère que le séminome provient de ces cellules germinales à un stade précoce.

Les chercheurs ont découvert la présence de l’isochromosome 12p dans les cellules du séminome, ce qui constitue une aberration impliquant une copie supplémentaire du bras court du chromosome 12.

Sasaki affirme que cette anomalie chromosomique est présente dans jusqu'à 90 % des séminomes et comprend des gènes cruciaux pour le développement des cellules germinales et la tumorigenèse, tels que DPPA3, NANOG et KRAS.

L'équipe de Sasaki a développé son modèle de séminome in vitro en utilisant des cellules cutanées reprogrammées dans un état embryonnaire, leur permettant de se redifférencier en cellules germinales primordiales, à partir d'échantillons de tissus provenant de personnes atteintes du syndrome de Pallister-Killian, une maladie génétique rare caractérisée par la présence d'un supplément de 12p.

En utilisant ce nouveau modèle de séminome ainsi que de nouvelles données de séquençage d'ARN unicellulaire de séminome, l'équipe a glané des informations clés sur les voies de signalisation modifiées dans les cellules de séminome, comme la façon dont l'apoptose (mort cellulaire), l'angiogenèse (formation de nouveaux vaisseaux sanguins) et MAPK/ La signalisation ERK (impliquée dans la croissance et la survie cellulaire) est considérablement régulée positivement dans les cellules de séminome.

“Nous avons découvert que la voie MAPK/ERK, en particulier, est activée de manière significative dans les cellules de séminome, ce qui pourrait être essentiel pour comprendre leurs mécanismes de prolifération et de résistance”, explique Sasaki.

Pour l'avenir, les recherches de Sasaki se concentreront sur l'affinement du modèle de séminome in vitro en introduisant des mutations spécifiques connues pour être impliquées dans le séminome, telles que l'activation de mutations dans le gène KIT, qui pilote la voie de signalisation RAS/MAPK.