Le risque de cancers secondaires après une thérapie cellulaire CAR-T est faible, selon une vaste étude

Une vaste étude menée par des chercheurs de Stanford Medicine a révélé que le risque de cancers du sang secondaires après la thérapie cellulaire CAR-T – un traitement anticancéreux à base de cellules qui a explosé en 2017 en tant que traitement des cancers du sang incurables – est faible, malgré un Avertissement de la Food and Drug Administration.

En novembre 2023, la FDA a émis un avertissement concernant un risque de cancers secondaires, en particulier de cancers du sang, pouvant être associés à la thérapie cellulaire CAR-T. L'avertissement a été précédé par une vague d'inquiétude croissante suite aux rapports faisant état de patients diagnostiqués avec des cancers à cellules T sans rapport avec le cancer pour lequel ils avaient été traités.

Cependant, l’étude portant sur plus de 700 patients traités à Stanford Health Care a indiqué que le risque est faible : environ 6,5 % dans les trois années suivant le traitement. Dans le seul cas de cancer secondaire mortel à cellules T, les chercheurs ont découvert que cela était probablement dû à l’immunosuppression provoquée par la thérapie cellulaire CAR-T, plutôt qu’aux cellules CAR-T. Le système immunitaire affaibli a permis à des cellules cancéreuses préexistantes, mais non détectées auparavant, de se développer de manière explosive chez le patient.

“Nous voulions comprendre ce cas rare, nous avons donc analysé de manière approfondie tous les patients traités par thérapie cellulaire CAR-T à Stanford et étudié ce cas unique avec une profondeur extraordinaire”, a déclaré le professeur de médecine Ash Alizadeh, MD, Ph.D. . “Nous avons comparé les niveaux de protéines, les séquences d'ARN et l'ADN de cellules uniques dans plusieurs tissus et à différents moments pour déterminer que la thérapie n'a pas introduit le lymphome chez ce patient ; au lieu de cela, il se préparait déjà dans son corps à des niveaux très faibles.”

Les conclusions de l'étude pourraient apaiser certaines inquiétudes suscitées par l'avertissement de la « boîte noire » de la FDA, une case bien visible sur les étiquettes des médicaments qui met en garde contre les effets secondaires à risque. Mais plus important encore, cela pourrait aider les chercheurs et les cliniciens à identifier les bénéficiaires potentiels d’une thérapie cellulaire CAR-T qui présentent un risque accru de cancer secondaire. Bien qu’il soit peu probable que ces patients renoncent à un traitement potentiellement vital pour éviter un faible risque de cancer futur, ils pourraient être surveillés plus étroitement après avoir reçu le traitement ou faire l’objet d’un dépistage approfondi d’autres cancers avant de commencer le traitement par cellules CAR-T.

Alizadeh, professeur de la famille Moghadam et responsable du programme de génomique du cancer au Stanford Cancer Institute, et David Miklos, MD, Ph.D., professeur de médecine et chef du département de transplantation de moelle osseuse et de thérapie cellulaire, sont les auteurs principaux. de l'étude, qui sera publiée le 13 juin dans Le Journal de médecine de la Nouvelle-Angleterre. Les chercheurs postdoctoraux Mark Hamilton, MD, Ph.D. ; Takeshi Sugio, MD, Ph.D. ; et Troy Noordenbos, MD, Ph.D. sont les principaux auteurs de la recherche.

Le problème des traitements contre le cancer

L’idée d’un traitement contre le cancer provoquant d’autres cancers n’est pas nouvelle. Les traitements de chimiothérapie et de radiothérapie qui sont standard pour de nombreux types de cancer peuvent provoquer des mutations génétiques dans des cellules auparavant saines qui les amènent à ignorer les garde-fous biologiques destinés à contrôler la division cellulaire.

Dans la thérapie cellulaire CAR-T, des cellules immunitaires appelées cellules T sont isolées d’un patient et génétiquement modifiées pour rechercher et tuer plus efficacement les cellules cancéreuses. Pour ce faire, les chercheurs introduisent un gène sur mesure dans l’ADN des cellules T. Ce gène code des instructions pour une protéine appelée récepteur d'antigène chimérique qui reconnaît et se lie aux cellules cancéreuses ; Lorsque la protéine est fabriquée par les cellules T et fixée à leur surface, elles deviennent des machines efficaces contre le cancer.

Lorsque les chercheurs ont conçu la thérapie, ils ont utilisé des stratégies de génie génétique pour garantir que le gène inséré ne perturberait généralement pas les fonctions cellulaires normales. Mais si le gène de la nouvelle protéine est mal inséré dans le génome, il pourrait inactiver ou modifier les gènes impliqués dans des voies cellulaires clés telles que celles qui contrôlent la croissance cellulaire. Si cela se produit, les cellules T censées être curatives pourraient devenir cancéreuses.

Après que la FDA a annoncé en novembre qu'elle enquêtait sur le risque de cancers secondaires, Miklos et ses collègues ont réalisé que la grande biobanque d'échantillons de tissus et de sang de Stanford Medicine provenant de personnes recevant une thérapie cellulaire CAR-T pouvait contenir des réponses vitales, à la fois sur le risque relatif et si ces les cancers sont apparus à partir des cellules T manipulées. Ils se sont associés à des chercheurs du laboratoire d'Alizadeh pour mener une étude approfondie des séquences d'ADN, des messages d'ARN (qui donnent un aperçu des protéines produites par une cellule) et des protéines présentes dans les échantillons.

Les chercheurs ont analysé les résultats de 724 personnes traitées par thérapie cellulaire CAR-T à Stanford Health Care entre 2016 et 2024. Parmi ces personnes, l'incidence des cancers secondaires du sang approchait 6,5 % sur une période médiane de trois ans de suivi, ce qui est à peu près similaire aux patients qui ont subi une greffe de cellules souches plutôt qu’une thérapie cellulaire CAR-T pour traiter leur cancer. Une seule personne s’est rapidement développée et est décédée d’un cancer à cellules T appelé lymphome à cellules T peu de temps après une thérapie cellulaire CAR-T.

Les chercheurs ont utilisé des analyses moléculaires, cellulaires et génétiques, y compris plusieurs nouvelles techniques de profilage génétique développées dans le laboratoire d'Alizadeh, pour comparer les tumeurs des 724 patients, leurs cellules CAR-T et leurs cellules saines à plusieurs moments avant et après le traitement par cellules CAR-T. .

“Il s'agit d'un tour de force de la part des premiers auteurs de l'étude, qui ont travaillé fébrilement en équipe juste avant Thanksgiving jusqu'à Noël”, a déclaré Alizadeh.

L'analyse n'a trouvé aucune preuve que les lymphocytes T responsables du deuxième cancer du patient étaient les lymphocytes T conçus pour la thérapie cellulaire CAR-T : ils étaient moléculairement et génétiquement distincts. Cependant, les deux ensembles de cellules T ont été infectés par un virus connu pour jouer un rôle dans le développement du cancer. De plus, le patient avait des antécédents de maladie auto-immune au cours des années précédant son premier diagnostic de cancer.

Les résultats de l'étude suggèrent que les cancers secondaires apparaissant après une thérapie cellulaire CAR-T pourraient être dus à une immunosuppression de base ou aux effets secondaires du traitement, plutôt qu'à une mauvaise insertion du gène du récepteur d'antigène chimérique lors du génie génétique des cellules T. .

“Ces résultats pourraient aider les chercheurs à se concentrer sur la suppression immunitaire qui peut précéder et souvent suivre la thérapie cellulaire CAR-T”, a déclaré Miklos. “Comprendre comment cela contribue au risque de cancer est particulièrement important à mesure que le domaine des cellules CAR-T passe du traitement des cancers du sang réfractaires à haut risque à des troubles à plus faible risque, mais cliniquement importants, notamment les maladies auto-immunes.”

“Cette étude pourrait servir de modèle sur la façon de capturer et de caractériser les résultats des thérapies CAR-T afin que nous puissions développer une compréhension très claire de leurs risques et avantages”, a déclaré Alizadeh. “Il s'agit de thérapies vitales qui présentent un très faible risque de cancer secondaire. Le défi réside dans la manière de prédire quels patients présentent un risque plus élevé et pourquoi.”