L’équipe découvre les règles pour s’introduire dans Pseudomonas

Rapport des chercheurs dans la revue Nature qu’ils ont trouvé un moyen de faire passer des médicaments antibactériens à travers la membrane externe presque impénétrable de Pseudomonas aeruginosa, une bactérie qui, une fois infectée, est notoirement difficile à traiter.

En bombardant P. aeruginosa avec des centaines de composés et en utilisant l’apprentissage automatique pour déterminer les caractéristiques physiques et chimiques des molécules accumulées à l’intérieur, l’équipe a découvert comment pénétrer les défenses de la bactérie. Ils ont utilisé ces informations pour convertir un médicament antibactérien qui n’avait auparavant aucune activité contre P. aeruginosa en un médicament qui en avait.

“Pseudomonas reste l’infection à Gram négatif la plus difficile à traiter, et les infections à Gram négatif sont très difficiles à traiter en général”, a déclaré Paul Hergenrother, professeur de chimie à l’Université de l’Illinois à Urbana-Champaign, qui a dirigé les travaux avec Emily Geddes, une poignée d’experts. d’autres étudiants diplômés et chercheurs postdoctoraux du laboratoire Hergenrother et de collaborateurs de Roche. “La Food and Drug Administration n’a pas approuvé une nouvelle classe d’antibiotiques contre les Gram négatifs depuis plus de 50 ans.”

Les bactéries à Gram négatif diffèrent des bactéries à Gram positif par la composition de leurs parois cellulaires. P. aeruginosa a une membrane externe étroitement tassée et chargée négativement, a déclaré Geddes. “Cela rend très difficile le passage des autres molécules par diffusion passive.”

P. aeruginosa possède également d’autres défenses, notamment des porines hautement spécialisées qui lui permettent d’apporter des nutriments spécifiques tout en empêchant tout le reste d’entrer et des pompes à efflux qui éjectent des composés indésirables, a déclaré Geddes.

Pseudomonas dispose de 12 pompes à efflux, a déclaré Geddes. “Cela lui donne vraiment une diversité de mécanismes de résistance aux médicaments que certaines autres espèces bactériennes n’ont tout simplement pas.”

“Notre objectif ici était essentiellement de tester un ensemble de composés pour voir quels types de molécules pénètrent dans la cellule bactérienne et y restent, et, espérons-le, en tirer quelques principes de conception”, a-t-elle déclaré.

Des études antérieures sur P. aeruginosa se sont concentrées principalement sur les antibiotiques, testant lesquels pourraient tuer ou affaiblir la bactérie, a déclaré Hergenrother.

“Nous avons adopté une approche différente : tester une variété de composés non antibiotiques et suivre ceux qui s’y sont accumulés. Nous avons ensuite utilisé l’apprentissage automatique pour donner un sens aux caractéristiques chimiques communes aux accumulateurs”, a-t-il déclaré.

Cette approche a révélé que, entre autres caractéristiques, les composés ayant une charge positive à la surface et ceux ayant une plus grande surface de donneurs de liaisons hydrogène étaient plus susceptibles de s’accumuler à l’intérieur de P. aeruginosa.

De tels composés “peuvent créer une sorte de brèche dans la membrane bactérienne et la déstabiliser pour laisser passer d’autres choses”, a déclaré Geddes.

Une fois qu’ils ont connu les caractéristiques qu’un composé doit avoir pour pénétrer dans Pseudomonas, les chercheurs ont choisi de tester ces règles en modifiant un antibiotique existant, l’acide fusidique, utilisé pour traiter les infections à Gram positif mais n’ayant aucune activité contre les bactéries à Gram négatif. Les chercheurs ont modifié le médicament pour créer une forme dérivée, appelée promédicament FA, qui incluait les caractéristiques identifiées lors de l’exercice d’apprentissage automatique.

L’expérience a fonctionné, a déclaré Geddes.

“À mesure que nous augmentions la charge positive et que nous augmentions la surface du donneur de liaison hydrogène, nous avons constaté une augmentation correspondante de l’accumulation du promédicament FA chez Pseudomonas”, a-t-elle déclaré. “Nous avons constaté une multiplication par 64 de l’activité grâce à ces changements.”

“L’acide fusidique seul n’a aucune activité contre Pseudomonas”, a déclaré Hergenrother. “Et donc pouvoir intégrer cela est une démonstration assez puissante des règles.”

Le promédicament FA lui-même ne sera probablement pas recherché comme médicament candidat pour lutter contre les infections à Pseudomonas, a déclaré Geddes. Cependant, les principes appris au cours de l’étude faciliteront la conception de nouveaux composés pour lutter contre ces infections dangereuses et résistantes aux médicaments.

Hergenrother est également professeur au Carle Illinois College of Medicine et à l’Institut Carl R. Woese de biologie génomique et directeur adjoint du Cancer Center de l’Illinois.