Les biophysiciens décryptent la fonctionnalité du récepteur de liaison à l'adrénaline

Les récepteurs couplés aux protéines G (GPCR) se trouvent dans tout le corps humain et sont impliqués dans de nombreuses voies de signalisation complexes. Malgré leur importance dans de nombreux processus biologiques, le mécanisme central du couplage aux protéines G et la transmission du signal associée ne sont pas encore compris.

Une équipe de chercheurs de l’Université de Leipzig a réussi à comprendre le mécanisme de transmission du signal via un récepteur fixant l’adrénaline au niveau atomique. À l’avenir, les chercheurs pourront peut-être utiliser ces résultats pour mieux éviter les effets secondaires lors du développement de médicaments.

L'étude a été publiée dans la revue Nature Biologie structurale et moléculaire.

Chaque organisme réagit à son environnement. Un stimulus externe amène le corps à libérer des messagers comme l’adrénaline, qui se lient aux récepteurs. Les récepteurs transmettent le signal à d'autres protéines. Cela déclenche des cascades biochimiques qui conduisent à une réponse dans l’organisme, comme une réponse de fuite ou de combat dans le cas du récepteur de liaison à l’adrénaline.

Les médicaments sont souvent modélisés sur la base de ces messagers et agissent en interagissant avec les récepteurs. Des effets secondaires peuvent survenir si le médicament se lie au mauvais récepteur ou ne transmet pas le signal à la bonne protéine intracellulaire. Pour éviter cela, les scientifiques étudient le fonctionnement des récepteurs.

Dans la présente étude, le professeur Peter Hildebrand et son équipe de l'Institut de physique médicale et de biophysique de l'université de Leipzig montrent comment la transmission du signal via le récepteur adrénergique β2 s'effectue au niveau atomique. Il s’agit d’un récepteur couplé aux protéines G (GPCR). Les membres de cette superfamille de protéines sont intégrés dans la membrane cellulaire.

L’équipe a utilisé des simulations de dynamique moléculaire assistées par ordinateur ainsi que des analyses de mutations biochimiques et fonctionnelles pour leurs investigations. Cela leur a permis d'observer le fonctionnement du récepteur : en se liant, le récepteur modifie la structure tridimensionnelle de la protéine G intracellulaire, qui libère alors la molécule régulatrice GDP.

Dans l’étape suivante, cette protéine G peut être activée en se liant à son véritable substrat GTP et déclencher des cascades biochimiques dans la cellule. L’équipe de chercheurs a également découvert que la fonction exacte du récepteur dépend de la disposition de divers éléments structurels flexibles. Ils ne peuvent pas être caractérisés par les méthodes classiques de biologie structurale.

Le professeur Hildebrand envisage désormais d'appliquer les méthodes biophysiques assistées par ordinateur à d'autres systèmes de récepteurs, par exemple dans la recherche sur l'obésité, un axe de recherche médicale à l'université de Leipzig. “Les études comparatives sur la signalisation dynamique sont passionnantes lorsque des médicaments présentant des profils différents sont utilisés”, explique le professeur de simulation informatique biophysique.

Depuis 2017, le professeur Peter W. Hildebrand étudie les récepteurs à la faculté de médecine de l'université de Leipzig. De 2008 à 2014, il a étudié la structure du photorécepteur rhodopsine avec le professeur Klaus-Peter Hofmann et le Dr Patrick Scheerer à la Charité.

Il collabore désormais également avec le professeur Brian Kobilka, lauréat du prix Nobel, et le professeur Yiorgo Skiniotis, cryo-microscopiste électronique, de l'Université de Stanford, aux États-Unis, pour mieux comprendre la signalisation médiée par les GPCR. Ensemble, ils ont récemment élucidé le mécanisme de liaison du GTP à la protéine G et son activation, et ont publié les résultats dans Nature.

“Pour la première fois, nous disposons désormais d'une image complète du mécanisme structurel de la signalisation médiée par les récepteurs de l'extérieur vers l'intérieur de la cellule”, explique Hildebrand. ” Aux côtés de mes collaborateurs, je dois avant tout ce succès aux jeunes scientifiques talentueux Dr Hossein Batebi et Dr Guillermo Pérez-Hernández de mon équipe. “