Les catalyseurs des lanthanides permettent la synthèse en une seule étape de précurseurs de médicaments complexes

L’hydrocarbazole est un composé crucial en chimie organique, servant de base à divers composés biologiquement actifs, notamment des pesticides tels que la strychnine et des médicaments anticancéreux tels que la vinblastine et la minovincine. Par conséquent, le développement de méthodes de synthèse de ces composés constitue un sujet de recherche crucial.

La réaction de Diels-Alder est l’une des méthodes les plus fiables à cet effet. Au cours de la dernière décennie, une équipe de recherche japonaise, dirigée par le professeur agrégé Shinji Harada de l’Institut de recherche universitaire avancée et de l’École supérieure des sciences pharmaceutiques de l’Université de Chiba, a mené des recherches approfondies dans ce domaine.

Leur récente percée a utilisé des composés organiques appelés siloxydiènes incorporés dans des indoles et des catalyseurs originaux de terres rares. Malgré leurs progrès, des progrès restent à faire en termes de généralité des substrats et de réactivité des catalyseurs.

En particulier, un type de substrat siloxydiène contenant un substituant en position du deuxième carbone (C2) du cycle indole est crucial pour la synthèse de composés hydrocarbazole avec un carbone tétrasubstitué ou un atome de carbone lié à quatre substituants différents, en position adjacente à l’azote. atome.

Un exemple frappant de tels composés est la Kopsinine. Il possède des propriétés anticancéreuses et anti-inflammatoires, suscitant un intérêt considérable dans la recherche pharmacologique. Cependant, ces substrats siloxydiènes présentent une très faible réactivité.

Pour résoudre ce problème, le Dr Harada et son équipe, dont le professeur Miki Hasegawa du Département de chimie et des sciences biologiques du Collège des sciences et de l’ingénierie de l’Université Aoyama Gakuin, ont développé une nouvelle technique de synthèse de composés complexes d’hydrocarbazole avec du carbone tétrasubstitué.

“Notre méthode utilise un nouveau catalyseur à base de lanthanide et peut être utilisée pour synthétiser des composés complexes de haute pureté. De plus, dans cette méthode, le catalyseur de lanthanide peut être recyclé, ouvrant ainsi la voie à des processus chimiques durables”, explique le Dr Harada.

Leurs conclusions sont publiées dans Le Journal de chimie organique.

Initialement, les chercheurs ont tenté d’effectuer la réaction de Diels-Alder sur un substrat de siloxydiène méthyl-substitué en utilisant un catalyseur chiral à l’ytterbium hélicoïdal qu’ils avaient précédemment développé. Cependant, aucune réaction n’a eu lieu. Cela était dû à la faible réactivité du substrat, attribuée au groupe méthyle.

Pour lutter contre cela, ils visaient à modifier structurellement le catalyseur afin d’améliorer son acidité de Lewis (la capacité à accepter des paires d’électrons) et de créer un espace autour du métal central. Pour cela, ils ont incorporé le sel de triflimidure, ce qui a donné lieu à un catalyseur de triflimidure d’ytterbium. Ils l’ont utilisé pour obtenir le composé hydrocarbazole souhaité, mais avec un faible rendement.

Les chercheurs ont ensuite modifié le catalyseur en remplaçant le métal central, l’ytterbium, par de l’holmium, un métal lanthanide. Le catalyseur chiral triflimidure d’holmium résultant a considérablement amélioré à la fois le rendement jusqu’à 95 % et l’énantiosélectivité, la capacité à produire une version spécifique du produit sur son image miroir. De plus, ce catalyseur pourrait être facilement récupéré après la réaction.

Les chercheurs ont synthétisé plusieurs composés complexes d’hydrocarbazole à l’aide de cette technique, ce qui signifie sa polyvalence. Ils ont notamment fabriqué un composé tétracyclique comportant cinq centres chiraux. De plus, ils ont étudié les mécanismes de réaction par des méthodes expérimentales et informatiques.

Soulignant l’importance de l’étude, le Dr Harada fait remarquer : « Ces résultats contribueront à accélérer le développement de nouveaux médicaments. À première vue, cette recherche peut sembler technique et ésotérique ; cependant, ses résultats ont le potentiel d’affecter tous les aspects de notre vies, y compris la médecine, l’environnement et la nourriture.

En contribuant à une industrie chimique et pharmaceutique durable à l’échelle mondiale, cette recherche a le potentiel d’améliorer la santé et la qualité de vie des personnes.