Les chercheurs détaillent la voie moléculaire qui influence la progression du cancer du pancréas et la réponse au traitement

Les chercheurs du centre de lutte contre le cancer complet de l'UNC Lineberger et leurs collègues ont établi le portrait moléculaire le plus complet du fonctionnement de KRAS, un gène clé causant le cancer ou « oncogène », et comment ses activités influencent les résultats du cancer du pancréas. Leurs découvertes pourraient aider à mieux informer les options de traitement pour le cancer du pancréas, qui est la troisième cause de tous les décès par cancer aux États-Unis.

La recherche a été publiée sous la forme de deux articles distincts dans Science intitulé « Définition du transcriptome dépendant de KRAS et d'ERK dans les cancers mutants KRAS » et « Détermination du phosphoprotéome régulé par ERK à l'origine du cancer mutant KRAS ».

“Comme moins de 40 % des cancers du pancréas répondent au traitement par les inhibiteurs de KRAS, si nous pouvons établir des marqueurs moléculaires pour prédire quels patients répondront, nous pourrons mieux leur fournir des traitements spécifiques, ce qui devrait améliorer leurs résultats”, a déclaré Channing J, de l'UNC Lineberger. . Der, Ph.D., Sarah Graham Kenan, professeur émérite au département de pharmacologie de l'École de médecine de l'UNC et auteur correspondant des deux articles.

“Du diagnostic jusqu'au décès, le patient moyen atteint d'un cancer du pancréas traité par chimiothérapie vit de 6 à 12 mois, il y a donc un temps très limité pour proposer un traitement qui fonctionnera.”

KRAS est l’un des gènes les plus fréquemment mutés dans les cancers humains et on le retrouve dans plus de 90 % des tumeurs cancéreuses du pancréas. Cependant, la manière exacte dont elle stimule la croissance du cancer est mal comprise. C'est pourquoi les chercheurs de l'UNC Lineberger ont entrepris de nombreux efforts pour déterminer quels autres gènes et protéines rendent l'expression de KRAS si mortelle.

Dans l’analyse la plus détaillée à ce jour, ils démontrent que la voie moléculaire la plus responsable des fonctions cancéreuses de KRAS dépend fortement d’une protéine appelée ERK qui a une double fonction dans la régulation des gènes exprimés et des protéines actives.

Bien que l’ERK ait été l’une des voies de cancer les plus étudiées et qu’il soit bien établi qu’ERK fait partie des acteurs importants du fonctionnement du KRAS, son importance relative et la manière précise dont ERK joue son rôle restent floues.

En effet, une conclusion essentielle du Science Selon ces articles, l'activation de la protéine ERK seule est le principal moteur de la résistance aux médicaments qui inhibent KRAS. Tirant parti de méthodes améliorées pour étudier la signalisation cellulaire, les chercheurs ont démontré que la protéine ERK régule l'expression d'un ensemble remarquablement complexe de milliers de gènes et modifie l'activité de milliers de protéines.

De manière passionnante, les chercheurs ont confirmé que leurs découvertes sur des modèles de cancer pouvaient refléter avec précision les réponses des patients traités avec les thérapies ERK et KRAS pour leurs cancers du pancréas, colorectal et du poumon.

Actuellement, deux médicaments KRAS ont été approuvés pour le traitement du cancer, et de nombreux autres sont actuellement évalués dans le cadre d'essais cliniques en cours. Dans des études connexes, Der et ses collègues ont contribué à deux articles publiés dans Nature en avril sur un médicament anti-KRAS prometteur, efficace contre de nombreuses mutations différentes de KRAS.

Ils ont découvert que l’oncogène MYC peut provoquer une résistance aux thérapies KRAS. Bouclant la boucle, les nouveaux articles scientifiques ont établi que MYC est un élément important de la manière dont KRAS et ERK soutiennent la croissance du cancer et un moteur de résistance aux thérapies KRAS et ERK.

“Nos prochaines étapes consisteront à élucider davantage d'aspects de la recherche fondamentale concernant KRAS”, a déclaré Der. « Nous continuerons d'exploiter le corpus croissant de connaissances scientifiques que nous avons développé, dans le but ultime de contribuer au développement clinique d'inhibiteurs KRAS plus récents et plus efficaces.