Les chercheurs identifient la première étape des réactions allergiques, ouvrant la voie à des stratégies préventives

Les scientifiques de la faculté de médecine Duke-NUS ont identifié comment le premier domino tombe après qu'une personne rencontre un allergène, tel que des arachides, des crustacés, du pollen ou des acariens. Leur découverte, publiée dans la revue Immunologie naturelle, pourrait annoncer le développement de médicaments pour prévenir ces réactions graves.

Il est bien établi que lorsque les mastocytes, un type de cellule immunitaire, confondent une substance inoffensive, comme les arachides ou les acariens, avec une menace, ils libèrent immédiatement une première vague de produits chimiques bioactifs contre la menace perçue. Lorsque les mastocytes, qui résident sous la peau, autour des vaisseaux sanguins et dans les parois des voies respiratoires et du tractus gastro-intestinal, libèrent simultanément leur charge pré-stockée de produits chimiques bioactifs dans le sang, un choc systémique instantané peut en résulter, qui peut être mortel. sans intervention rapide.

Plus de 10 % de la population mondiale souffre d'allergies alimentaires, selon l'Organisation mondiale de la santé (OMS). Alors que les taux d’allergies continuent d’augmenter, l’incidence de l’anaphylaxie et de l’asthme d’origine alimentaire augmente également dans le monde. A Singapour, l'asthme touche un enfant sur cinq tandis que les allergies alimentaires sont déjà la première cause de choc anaphylactique.

Ce que l'équipe de Duke-NUS a maintenant découvert, c'est que la libération de granules particulaires de mastocytes, qui contiennent ces produits chimiques bioactifs, est contrôlée par deux membres d'un complexe multiprotéique intracellulaire appelé inflammasome. Jusqu’à présent, on savait seulement que ces protéines inflammatoires s’assemblaient spontanément au sein des cellules immunitaires pour sécréter des produits chimiques solubles afin d’alerter d’autres parties du système immunitaire lors de la détection d’une infection.

Le professeur Soman Abraham, professeur émérite de pathologie Grace Kerby à l'Université Duke, qui a dirigé cette recherche lorsqu'il travaillait dans le programme des maladies infectieuses émergentes de Duke-NUS, a déclaré : « Nous avons découvert que les composants de l'inflammasome jouaient un rôle étonnamment crucial dans le transport des granules de mastocytes particulaires. qui sont généralement emballés dans le centre cellulaire jusqu'à la surface cellulaire où ils sont libérés. Cette découverte surprenante nous donne une cible précise sur laquelle nous pouvons intervenir pour prévenir la cascade d'événements initiés dans les mastocytes qui conduit au choc anaphylactique.

Le moment eurêka du professeur Abraham et de son équipe est survenu en observant des souris dont les mastocytes étaient dépourvus de l'une ou l'autre des deux protéines inflammatoires, NLRP3 ou ASC. Lorsque ces animaux ont été exposés à des allergènes, ils n’ont pas subi de choc anaphylactique.

Cependant, un choc anaphylactique a été observé lorsque les protéines des mastocytes NLRP3 et ASC se sont assemblées et liées à des granules intracellulaires individuels, formant un complexe que les chercheurs appellent granulosum, facilitant le mouvement des granules le long des pistes formées par le cytosquelette à l'intérieur du mastocyte, ce qui revient à les accrocher. un ensemble de « voies ferrées ».

Le Dr Pradeep Bist, co-premier auteur de l'article et chercheur principal du programme des maladies infectieuses émergentes de Duke-NUS, a déclaré : « Lors de l'activation des mastocytes, nous avons observé un mouvement rapide des granules sur des pistes dynamiques appelées microtubules jusqu'à la membrane cellulaire. , où ces granules ont été rapidement libérés de la cellule. Cependant, dans les mastocytes déficients en protéines NLRP3 ou ASC, nous n'avons trouvé aucun signe de mouvement des granules intracellulaires et aucun de ces granules n'a été libéré.

Après avoir démontré le rôle de trafic de NLRP3 et d’ASC, l’équipe s’est ensuite tournée vers des inhibiteurs connus de l’inflammasome pour vérifier s’ils pouvaient empêcher cet événement de se produire.

En utilisant un médicament bloquant l’inflammasome très similaire à ceux faisant l’objet d’essais cliniques pour les maladies inflammatoires chroniques, appelé CY-09, ils ont administré le traitement à des souris avant d’introduire un allergène. Ils ont découvert que dans leur modèle préclinique, ils étaient capables de prévenir efficacement le choc anaphylactique grâce à ce médicament.

Le Dr Andrea Mencarelli, de l'Institut d'immunothérapie de l'École de médecine de l'Université Jiao Tong de Shanghai, à Shanghai en Chine, et qui a co-écrit pour la première fois l'article alors qu'il travaillait au programme des maladies infectieuses émergentes de Duke-NUS, a déclaré : « Il était remarquable qu'en employant un médicament qui a spécifiquement bloqué l'activité des protéines inflammatoires, nous avons pu bloquer sélectivement la libération des produits chimiques pré-stockés par les mastocytes sans avoir d'impact sur d'autres activités potentiellement bénéfiques des mastocytes.

Bien qu’il ne s’agisse pas d’un remède, cela pourrait offrir aux personnes souffrant d’allergies graves un nouvel outil pour prévenir l’apparition d’une réaction potentiellement traumatisante. Actuellement, les traitements d’urgence sont pris immédiatement après l’apparition des premiers symptômes. Ces traitements doivent être administrés dans un laps de temps étroit pour être efficaces et ils entraînent également de graves effets secondaires.

“Je pourrais voir cela apporter une tranquillité d'esprit aux parents d'enfants souffrant d'allergies alimentaires graves lorsqu'ils se trouvent dans des situations où ils ne peuvent pas être sûrs qu'il existe un risque d'exposition. Même si nous ne voulons pas désactiver cette partie du système immunitaire pendant une période prolongée périodes, cela pourrait potentiellement fournir une protection à court terme”, a déclaré le professeur Abraham, dont l'équipe travaille actuellement à optimiser le dosage et la fréquence d'utilisation de ce médicament pour obtenir les meilleurs effets protecteurs contre le choc anaphylactique.

“Après cela, nous espérons faire de même pour l'asthme et les réactions allergiques cutanées.”

Le professeur Patrick Tan, vice-doyen principal pour la recherche à Duke-NUS, a déclaré : « Cette percée a un énorme potentiel translationnel et représente un changement de paradigme non seulement pour la poursuite de la recherche, mais surtout pour l'amélioration de la qualité de vie des personnes à risque d'allergies graves. réactions. C'est une lueur d'espoir, surtout pour les parents de jeunes enfants qui vivent avec cette inquiétude constante.”