Les différences « cachées » entre les sexes dans les voies de récompense neurologique suggèrent une opportunité pour une thérapie psychiatrique améliorée

Une nouvelle étude dans le Journal des neurosciences a découvert des différences sous-jacentes entre les sexes dans les voies moléculaires qui conduisent aux comportements liés à la récompense. En particulier, l’étude a révélé des différences et des similitudes dans la manière dont les hommes et les femmes renforcent les connexions entre deux régions du cerveau – l’hippocampe et le noyau accumbens – impliquées dans la signalisation de la récompense.

Les hommes et les femmes souffrent tous deux de troubles impliquant ces voies, comme la dépression et la toxicomanie. Cependant, la présentation et la prévalence de ces affections peuvent différer selon le sexe, et certains traitements standards sont en moyenne plus efficaces chez les hommes ou chez les femmes. Les résultats du nouvel article encouragent des recherches plus approfondies pour déterminer si les différences moléculaires découvertes par les auteurs peuvent être à l’origine de différences dans la progression de la maladie ou dans la réponse aux médicaments, ce qui pourrait éventuellement conduire à des traitements plus efficaces pour les troubles de santé mentale.

Bien que les choses évoluent, historiquement, beaucoup plus de recherches ont été menées sur des sujets masculins (tant sur des modèles humains que sur des modèles animaux), donc « nous ne savons pas grand-chose sur le cerveau des femmes et les différences entre les cerveaux masculin et féminin », explique Tara LeGates, professeure adjointe de sciences biologiques à l’Université du Maryland, Baltimore County (UMBC) et auteure principale de la nouvelle étude. Elle a constaté une augmentation du nombre de groupes de recherche qui s’intéressent aux différences entre les sexes et espère que leurs travaux continueront à produire des résultats concrets qui conduiront à de meilleurs résultats pour les patients.

Les travaux précédents de LeGates ont utilisé l’optogénétique, qui permet aux chercheurs de stimuler sélectivement certains neurones avec de la lumière, pour démontrer que le renforcement des connexions entre deux régions du cerveau, l’hippocampe et le noyau accumbens, est gratifiant pour les souris. L’hippocampe est surtout connu pour ses rôles dans la mémoire et l’apprentissage, ainsi que dans les réponses émotionnelles. Le noyau accumbens est un « centre de récompense clé qui intègre les informations provenant de différentes régions du cerveau pour favoriser un comportement axé sur un objectif », explique LeGates.

La voie hippocampe-noyau accumbens existe également chez l’homme et est impliquée dans les processus de récompense de la même manière que chez la souris, note LeGates, ce qui rend cette recherche hautement transposable aux études humaines.

Des différences surprenantes entre les sexes

Les chercheurs ont utilisé l’électrophysiologie, qui consiste à observer au microscope comment les cellules vivantes réagissent à la stimulation d’autres régions du cerveau, pour parvenir à leurs conclusions sur la manière dont les hommes et les femmes renforcent les connexions entre l’hippocampe et le noyau accumbens.

LeGates et l’auteur principal Ashley Copenhaver, titulaire d’un doctorat. candidat du groupe de recherche de LeGates, a découvert que les souris des deux sexes s’appuyaient sur l’activation d’une protéine kinase particulière, CAMKII, pour faciliter le comportement lié à la récompense. Aucun des deux sexes ne nécessitait une activation de la dopamine, ce qui était surprenant, car la dopamine est généralement impliquée dans la signalisation liée à la récompense.

Le récepteur neurotransmetteur NMDA est également fréquemment impliqué dans les voies de récompense et le renforcement des connexions entre les régions cérébrales. Les chercheurs ont découvert que les souris mâles utilisaient les récepteurs NMDA pour renforcer les connexions entre l’hippocampe et le noyau accumbens, mais pas les femelles. Au lieu de cela, les femelles utilisaient un canal différent pour les ions calcium et un récepteur d’œstrogène.

“Nous avons été vraiment surpris de constater cette différence entre les sexes”, déclare Copenhague. Parce que la voie des récepteurs NMDA est si communément supposée être en jeu, “C’était vraiment fascinant de voir que non seulement les hommes et les femmes utilisent des mécanismes différents, mais que l’un d’entre eux utilise ce mécanisme dépendant des récepteurs NMDA, alors que les femmes ne le font pas.” dit Copenhague. “Ils utilisent cette autre voie non canonique : ces canaux ioniques calcium alternatifs. Nous ne nous attendions pas du tout à cela.”

Révéler ces différences et similitudes constitue une étape importante vers une réelle différence dans les soins médicaux prodigués aux patients.

“Si vous voulez comprendre la susceptibilité et développer de meilleurs traitements, vous devez comprendre les mécanismes de ces synapses”, explique LeGates. “Il faut comprendre ce qui se passe, et il faut le comprendre dans chacun des sexes.”

De nouvelles approches pour de meilleurs résultats

La législation exigeait que les études sur les humains incluent les hommes et les femmes au début des années 1990, mais ce n’est qu’en 2015 que les National Institutes of Health ont établi une politique selon laquelle les études sur les animaux – qui sont fréquemment utilisées pour justifier de nouvelles recherches sur les humains – doivent également inclure les deux sexes. En conséquence, de nombreuses questions restent ouvertes sur les différences entre les physiologies masculine et féminine, ainsi que de nombreuses opportunités d’apporter des contributions ayant un impact biomédical significatif.

LeGates s’est intéressée davantage à l’étude des différences de fonctionnement cérébral entre les sexes lors de son stage postdoctoral à la faculté de médecine de l’université du Maryland. « Je pense que l’un des problèmes de la recherche sur les différences entre les sexes est que vous essayez d’utiliser des choses qui ont été optimisées pour fonctionner chez les animaux mâles », explique LeGates, « et puis, lorsque cela ne fonctionne pas chez les femelles, on se dit simplement : “Oh, ce n’est pas fiable”. Mais que se passe-t-il si c’est parce que les tests ont été optimisés chez les mâles, et c’est pourquoi ils ne fonctionnent pas chez les femmes ? »

“Je voulais poursuivre dans cette voie et apprécier les différences entre hommes et femmes et ne pas essayer de les forcer à adopter exactement les mêmes paradigmes”, ajoute-t-elle. “Peut-être devons-nous proposer de nouveaux paradigmes et une nouvelle façon d’aborder la façon dont nous les étudions.”