Les troubles neurogénétiques, comme la neurofibromatose de type 1 (NF1), sont des maladies causées par un défaut d’un ou plusieurs gènes, pouvant parfois entraîner des déficiences cognitives et motrices. Mieux comprendre les fondements neuronaux de ces troubles et la façon dont ils affectent les capacités motrices et cognitives pourrait contribuer au développement de nouvelles stratégies de traitement.
Des chercheurs de l’Université de Stanford et de la Faculté de médecine de l’Université de Washington ont récemment réalisé une étude sur des souris visant à étudier l’impact des mutations du gène Nf1, à l’origine du trouble neurogénétique NF1, sur la plasticité oligodendrogliale, un processus cérébral adaptatif connu pour contribuer aux fonctions cognitives et motrices.
Leurs conclusions, publiées dans Neurosciences naturellesfournissent des preuves solides que les mutations Nf1 retardent le développement des oligodendroglies, un type de cellules gliales qui soutiennent le fonctionnement du système nerveux central, provoquant des perturbations dans l’apprentissage moteur.
“Cette étude a débuté il y a près de dix ans, lorsque le concept selon lequel un type de cellule gliale appelé oligodendrocytes qui forme la myéline – la substance grasse qui isole les axones et régule la vitesse de conduction du signal neuronal – peut présenter une activité neuronale médiée (dépendante de l’expérience) la plasticité a été nouvellement appréciée”, ont déclaré à Medical Xpress Yuan Pan, David H. Gutmann et Michelle Monje-Deisseroth, co-auteurs de l’article.
“À cette époque, des études menées par plusieurs groupes, dont celles du Dr Monje, ont démontré que les cellules précurseurs oligodendrogliales (OPC) répondent au déclenchement (activité) neuronal et que ce processus favorise la génération de nouveaux oligodendrocytes et les changements adaptatifs de la myélinisation.”
Il a été démontré que la plasticité oligodendrogliale favorise le bon fonctionnement du cerveau, contribuant à l’apprentissage, ainsi qu’à l’attention et à la mémoire. Les laboratoires Gutmann et Monje de Stanford et de l’Université de Washington étudient depuis un certain temps les processus neuronaux à la base du syndrome neurogénétique NF1, dans le cadre d’une collaboration de recherche de longue date.
“NF1 est un syndrome neurogénétique provoqué par des mutations du gène Nf1”, ont déclaré Pan, Gutmann et Monje. “Les enfants et les adultes atteints de NF1 sont sujets à des difficultés d’apprentissage et à des tumeurs gliales (gliomes).
“Nos découvertes sur les rôles de ce type de neuroplasticité dans le fonctionnement sain du cerveau ont soulevé la question de savoir si la plasticité oligodendrogliale pouvait être altérée dans la NF1, une condition dans laquelle les enfants présentent souvent des déficits dans les fonctions neurologiques, comme l’apprentissage moteur, qui dépendent de la plasticité oligodendrogliale. “
Dans le cadre de leur étude récente, Gutmann, Monje et leurs collègues ont cherché à déterminer si et comment les mutations Nf1 dérégulaient la plasticité oligodendrogliale. Pour ce faire, ils ont analysé une collection diversifiée de nouvelles souches de souris génétiquement modifiées, dont certaines avec des mutations Nf1 uniquement dans les cellules précurseurs d’oligodendrocytes (OPC) et d’autres abritant des mutations du gène Nf1 de la lignée germinale dérivées de patients.
“Nous avons utilisé l’optogénétique et le test complexe de la roue (expérience d’apprentissage moteur) pour moduler l’activité neuronale, puis avons mesuré les réponses oligodendrogliales à l’activité neuronale”, ont expliqué Pan, Gutmann et Monje. “Nous avons également utilisé le test complexe de la roue pour examiner l’apprentissage moteur chez les souris mutantes Nf1 et les approches cellulaires/moléculaires pour comprendre les mécanismes sous-jacents.”
Les chercheurs ont découvert que la mutation Nf1 altère la capacité des OPC individuels à se différencier en oligodendrocytes matures et myélinisants. Cette observation pourrait fournir des informations intéressantes sur les fondements des troubles moteurs observés chez les enfants atteints de NF1.
Premièrement, Pan, Gutmann, Monje et leurs collègues ont découvert que le déficit de différenciation des OPC observé chez les souris présentant des mutations Nf1 entraînait un retard dans le développement des oligodendroglies. Notamment, ce schéma concorde avec celui observé dans le cerveau des enfants atteints de NF1, qui présentaient un retard de développement de la myéline.
“La perte observée de plasticité oligodendrogliale et les déficits d’apprentissage moteur associés aident à expliquer pourquoi les enfants atteints de NF1 présentent souvent des difficultés d’apprentissage”, ont déclaré Pan, Gutmann et Monje. “Une autre observation surprenante et importante est que les souris hétérozygotes mutantes Nf1 présentent des hyperdensités focales aléatoires en OPC, qui rappellent les hyperintensités T2 (maintenant appelées zones focales d’intensité du signal ; FASI) détectées chez les enfants atteints de NF1.
“Nous avons constaté que l’emplacement et la taille de ces hyperdensités OPC étaient en corrélation avec les performances en apprentissage moteur.”
Les expériences des chercheurs ont également démontré que certaines mutations germinales Nf1 dérivées de patients atteints de NF1, mais pas toutes, peuvent provoquer des hyperdensités focales d’OPC dans le cerveau. Ces hyperdensités reflètent l’activation d’une voie de signalisation peu étudiée qui pourrait être potentiellement ciblée par de futurs traitements.
“Nos résultats apportent une nouvelle compréhension des contributeurs (plasticité oligodendrogliale) aux problèmes neurologiques rencontrés par les personnes atteintes de NF1 et suggèrent des opportunités passionnantes pour de nouvelles stratégies de traitement”, ont ajouté Pan, Gutmann et Monje.
“Nos prochaines études viseront à comprendre comment nous pouvons sauver le dysfonctionnement oligodendroglial de la NF1, en ciblant les candidats identifiés dans ce travail.”
Plus d’information:
Yuan Pan et al, La mutation Nf1 perturbe la plasticité oligodendrogliale et l’apprentissage moteur dépendants de l’activité chez la souris, Neurosciences de la nature (2024). DOI : 10.1038/s41593-024-01654-y
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Citation: Les mutations du gène Nf1 perturbent la plasticité des cellules cérébrales et l’apprentissage moteur chez la souris (26 juin 2024) récupéré le 26 juin 2024 sur
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