Les protéines des nématodes mettent en lumière l’infertilité

Dans une nouvelle étude publiée dans le Actes de l'Académie nationale des sciencesLes biologistes de l'Université de l'Utah (U) ont développé une méthode pour éclairer les interactions complexes du complexe synaptonémique chez le nématode C. elegans.

Les auteurs ont identifié un trio de segments protéiques qui guident les interactions chromosomiques et ont identifié l'endroit où ils interagissent les uns avec les autres. Leur nouvelle méthode utilise une technique connue sous le nom de dépistage des suppresseurs génétiques, qui peut servir de modèle pour la recherche sur les grands assemblages cellulaires qui résistent à l'analyse structurelle traditionnelle.

Nous avons deux copies de chaque chromosome dans chaque cellule de notre corps, sauf dans nos cellules reproductrices. Les spermatozoïdes et les ovules contiennent une seule copie de chaque chromosome avec un mélange unique de gènes provenant de nos parents, une astuce évolutive pour donner à notre progéniture une variabilité génétique. Les spermatozoïdes et les ovules sont produits pendant la méiose, processus par lequel les cellules possédant deux copies de chromosomes réduisent leur nombre de chromosomes à un. Pour que la méiose fonctionne, les deux chromosomes doivent s’aligner parfaitement et échanger la bonne quantité d’informations génétiques. Tout écart met en danger la fertilité.

Entrez dans le complexe synaptonémique (SC), une structure protéique en forme de fermeture éclair qui aligne et ancre les deux chromosomes parentaux ensemble, bout à bout, pour faciliter les échanges génétiques réussis. L’incapacité à réguler cet échange est l’une des principales causes d’infertilité liée à l’âge chez l’homme et pourrait compromettre la fertilité de l’ensemble de l’arbre de vie.

Les humains, les champignons, les plantes, les vers et tout ce qui se reproduit sexuellement utilise le SC pour fabriquer des cellules reproductrices, appelées gamètes. Malgré son importance, nous ne comprenons pas comment les protéines du SC régulent les interactions chromosomiques, car ce processus en plusieurs étapes se produit dans les organes internes et est impossible à recréer en laboratoire.

“C'est un moyen de verrouiller les systèmes des cellules qui sont trop lâches pour utiliser des méthodes reposant sur la cristallisation”, a déclaré Ofer Rog, professeur agrégé de biologie à l'Université et auteur principal de l'étude. “Beaucoup d'interactions dans les cellules sont vaguement liées entre elles. Le problème est qu'on ne peut pas les observer au microscope électronique parce que rien n'est assez stable : tout est en mouvement constant. Notre approche vous permet d'étudier même les interactions qui sont en mouvement. relativement faible ou transitoire.

Les oiseaux, les abeilles et les nématodes

Examinons la méiose. Les chromosomes sont des structures filiformes constituées d'ADN qui transportent des informations génétiques lorsque les cellules se divisent et de génération en génération. Les cellules régulières possèdent un certain nombre de chromosomes ; les humains en ont 46 et C. elegans en a 12. Les chromosomes se présentent par paires appelées chromosomes homologues qui portent les gènes que nous avons hérités de chacun de nos parents – un de notre mère, un de notre père.

Lorsque la méiose commence, les chromosomes homologues s’organisent en structures allongées organisées le long d’une colonne vertébrale appelée axe. Les axes des paires homologues sont alignés les uns par rapport aux autres dans le sens de la longueur tandis qu'en même temps, le complexe synaptonémique (SC) se forme entre les axes parallèles. Les paires homologues ont des gènes correspondants disposés dans le même ordre, avec de petites variations au sein des gènes : ce sont ces variations qui rendent chaque individu unique.

“Vous pouvez le considérer comme une fermeture éclair”, a expliqué Rog. “Les axes des chromosomes sont comme les deux côtés de votre chemise. Le complexe synaptonémique est un peu comme les dents des fermetures éclair qui se verrouillent les unes sur les autres et peuvent tirer et aligner correctement les deux côtés de la chemise.”

Les scientifiques savaient auparavant que le SC de C. elegans se formait entre homologues, mais les biologistes de l'U sont les premiers à identifier la position exacte où le SC interagit avec lui-même pour faciliter les échanges génétiques.

“Lorsque vous échangez des informations entre les chromosomes, vous voulez vous assurer qu'à la fin vous disposez toujours de deux chromosomes complets”, a déclaré Rog. “La cellule fait cela en faisant en sorte que les deux chromosomes soient parfaitement alignés. Ainsi, lorsque vous échangez des segments entre eux, vous ne perdez aucune information au cours du processus.

Comment analyser les structures lâches

Les chercheurs ont élevé 50 000 nématodes présentant des défauts sensibles à la température dans le SC. À des températures élevées, les vers étaient incapables de former la fermeture éclair protéique SC nécessaire pour relier les chromosomes. Sans la fermeture éclair, les échanges de gènes pendant la méiose ne se produisaient pas du tout ou ne se produisaient pas au bon nombre. Lisa Kursel, chercheuse postdoctorale et auteur principal de l'étude, a dirigé les expériences.

“Nous avons cultivé les vers à une température permissive plus fraîche, puis les avons exposés à un produit chimique qui a provoqué des millions de mutations le long de leurs chromosomes et avons observé si l'un des vers mutés pouvait se reproduire à une température plus chaude”, a déclaré Kursel. Les mutations induites chimiquement qui corrigent l’infertilité du nématode sont connues sous le nom de mutations suppressives. “Nous saurions alors si les mutations suppressives rétablissaient leur fertilité.”

Pour identifier les animaux présentant des mutations qui les ont rendus à nouveau fertiles, les chercheurs ont placé les nématodes sur des plaques de gélose remplies de délicieuses bactéries. Les plaques de gélose contenant des nématodes fertiles étaient bientôt vides alors que leur progéniture mangeait la nourriture. Les vers stériles présents sur les plaques de gélose sont morts avant de pouvoir nettoyer leurs plaques, permettant ainsi aux bactéries de se développer.

Une fois que l’équipe aurait eu des nématodes fertiles, elle pourrait vérifier si la mutation « réparait » la fermeture éclair protéique. Ils ont ensuite analysé chaque paire de bases de l'ADN (100 millions de paires de bases) et identifié les mutations qui rétablissaient la capacité des vers à se reproduire. Ils ont découvert que toutes les mutations utiles se produisaient dans de courts segments de trois protéines, SYP-1, SYP-3 et SYP-4. De plus, les mutations portaient des signatures d’interaction distinctes. Par exemple, alors que les mutations originales modifiaient la charge électrique de positive à négative, les mutations utiles renversaient la charge.

“C'était une forte indication que SYP-1, SYP-3 et SYP-4 interagissent les uns avec les autres comme des aimants, les régions positives et négatives étant attirées les unes vers les autres”, a déclaré Rog. De telles interactions « collantes » pourraient également aider à lier les chromosomes ensemble.

Jesus Aguayo Martinez, spécialiste en biologie et co-auteur de l'étude, a examiné le comportement de la mutation suppressive chez les nématodes sans la mutation originale perturbatrice du SC.

“Nous pensions que puisque la mutation originale produisait à elle seule un défaut de fertilité, alors les nématodes porteurs de la seule mutation suppressive auraient également un défaut de fertilité. Ce n'était pas le cas”, a déclaré Aguayo Martinez. “Étonnamment, les vers normaux et les vers présentant uniquement les mutations suppressives ont produit un nombre similaire de progéniture.”

Prochaines étapes

Découvrir le rôle du SC dans la méiose pourrait aider à mieux comprendre la fertilité chez l'homme. Le SC joue un rôle similaire chez tous les eucaryotes, des nématodes aux champignons, en passant par les plantes et les humains. Des recherches antérieures menées par le Rog Lab de l'Université de l'Utah ont montré que la structure elle-même se ressemble et agit de la même manière pour amener les chromosomes parentaux afin de faciliter les échanges.

Cependant, les séquences réelles des composants protéiques sont différentes selon les organismes. Un tel schéma est inhabituel : la plupart des structures cellulaires qui assurent des fonctions essentielles et fondamentales telles que la division cellulaire, la duplication du génome ou le métabolisme sont hautement conservées et pourraient en fait être échangées entre différents organismes.

“Une question à laquelle nous réfléchissons beaucoup est : “Qu'est-ce que le SC a de spécial ? Pourquoi peut-il faire la même chose et avoir la même apparence, mais être composé d'éléments de base différents ?”, a expliqué Rog.

Kursel, Aguayo Martinez, Rog et d'autres membres du laboratoire effectuent davantage d'analyses sur l'évolution du SC d'une espèce à l'autre et sur d'autres structures cellulaires qui défient la sagesse commune de l'évolution.