Les scientifiques découvrent que la force de liaison de « Boucle d’or » détermine l’efficacité et le devenir des lymphocytes T anticancéreux

L'immunothérapie, des traitements qui revigorent l'activité anticancéreuse des cellules immunitaires ou reprogramment les cellules T pour cibler le cancer, s'est révélée prometteuse dans le traitement des leucémies, mais n'a pas encore été mise en œuvre dans les tumeurs solides. L’une des raisons de ce succès entravé est la conversion des cellules T potentiellement cancéreuses en un état inactif « épuisé » près de la tumeur.

Les scientifiques du St. Jude Children's Research Hospital ont découvert que la force avec laquelle une cellule T parentale saisit une protéine cancéreuse détermine si ses cellules filles seront effectrices anticancéreuses ou épuisées. Les résultats, qui ont de larges implications pour l'amélioration de l'immunothérapie, ont été publiés aujourd'hui dans Immunologie naturelle.

Les lymphocytes T sont les principales cellules immunitaires anticancéreuses qui détectent et détruisent le cancer. Chaque cellule T possède une protéine de détection spéciale à sa surface, le récepteur des cellules T, qui se lie à une seule protéine liée au cancer, un processus qui stimule la cellule immunitaire à détruire le cancer.

L'équipe de St. Jude a montré qu'une force de liaison « moyenne » entre le récepteur des lymphocytes T et la protéine cancéreuse entraîne la meilleure activité anticancéreuse dans les modèles murins.

“Nous avons constaté que la liaison aux récepteurs des lymphocytes T et la force du signal établissent un scénario Boucle d'or”, a déclaré l'auteur correspondant Benjamin Youngblood, Ph.D., Département d'immunologie de St. Jude. “Trop de stimulation conduira les cellules T à un état terminal, limitant leur capacité à combattre le cancer. Mais trop peu de stimulation peut également les rendre dysfonctionnelles. Vous voulez atteindre cet état” juste “. “

L’activation précoce des lymphocytes T détermine le potentiel anticancéreux

Le potentiel anticancéreux est déterminé tôt dans la vie d'un lymphocyte T lorsqu'il interagit avec d'autres cellules immunitaires qui alertent le lymphocyte T de la présence d'une tumeur. Il est désormais bien connu que les tumeurs incontrôlées peuvent effectivement être reconnues par les cellules T des patients, mais qu'elles ont perdu leur capacité à tuer la tumeur et sont par la suite épuisées par leur combat.

Les efforts visant à comprendre cet état d’épuisement ont révélé que les lymphocytes T étaient, en fait, capables de tuer la tumeur lors de la réponse immunitaire initiale, mais qu’ils avaient ensuite perdu leur potentiel destructeur. Étant donné que ces lymphocytes T « progéniteurs » conservent un énorme potentiel antitumoral, il existe un grand intérêt à déterminer comment les maintenir et les mécanismes qui favorisent leur transition vers les lymphocytes T épuisés non fonctionnels.

Les enquêteurs de St. Jude ont découvert que l'étroitesse du lien entre une cellule T progénitrice et une cellule immunitaire chargée de surveiller la tumeur détermine la fonctionnalité de la progéniture du progéniteur. Si la liaison est trop serrée ou trop lâche, les cellules T progénitrices se transforment en cellules épuisées. Ce n’est que lorsque le récepteur des lymphocytes T de la cellule parentale a réussi à atteindre une force de liaison intermédiaire de Boucle d’or que des cellules effectrices anticancéreuses ont été créées.

“C'est vraiment un mécanisme simple et beau”, a déclaré Youngblood. “Une stimulation optimale permet un contact soutenu avec une cellule qui peut fournir des signaux sains ou bons, alors qu'avec une faible stimulation, le lymphocyte T ne peut pas rester en contact avec les cellules présentant la protéine cancéreuse, donc il se déplace physiquement puis entre dans ce toxique plus suppressif. État.”

Les auteurs ont spécifiquement découvert qu’un engagement optimal devait se situer entre les cellules T et les cellules dendritiques, un type différent de globules blancs. Les cellules dendritiques jouent un rôle essentiel dans la surveillance du cancer. Après avoir rencontré la tumeur, les cellules dendritiques ont présenté des morceaux de protéines liées au cancer aux cellules T parentales.

Lorsque la liaison du récepteur des lymphocytes T à la protéine cancéreuse présentée tombait dans la plage de force Boucle d’or, les chercheurs ont constaté une prolifération et une activation accrues des lymphocytes T in vitro et in vivo. Si la liaison était trop faible, la cellule parentale s’éloignait de la cellule dendritique et connaissait son propre dysfonctionnement.

Les scientifiques ont identifié les gènes et les modifications épigénétiques associés à chaque résultat, fournissant ainsi une ressource pour améliorer les futures thérapies basées sur les lymphocytes T.

Améliorer les thérapies anticancéreuses à base de lymphocytes T

Les immunothérapies actuelles reposent fortement sur les cellules T. Un de ces groupes de thérapies, les inhibiteurs ou blocages des points de contrôle immunitaires, empêchent la tumeur de désactiver les cellules T. L’approche a montré un succès limité lorsque le pool de cellules T progénitrices a été épuisé et qu’il ne reste que des cellules T complètement épuisées. L'intégration des résultats du laboratoire de Youngblood dans le développement de nouvelles thérapies, ainsi que le calendrier de leur administration, pourraient améliorer l'efficacité.

“La population de lymphocytes T progéniteurs est celle qui répond au blocage des points de contrôle, et non les lymphocytes T épuisés”, a déclaré Youngblood. “Si vous n'avez pas cette population, vous n'obtiendrez jamais de réponse thérapeutique au blocage des points de contrôle. Comprendre ce qui contrôle cette transition entre l'ancêtre et l'état d'épuisement dysfonctionnel est ce qui nous permettra d'avancer avec les immunothérapies basées sur les lymphocytes T dans le contexte de tumeur solide.

En plus des inhibiteurs de points de contrôle, les résultats pourraient contribuer à améliorer l’immunothérapie qui reprogramme les cellules immunitaires d’un patient avec un récepteur artificiel des lymphocytes T. Ce récepteur d'antigène chimérique artificiel (CAR) cible une protéine (antigène) liée au cancer choisie, conduisant à la destruction des lymphocytes T de la tumeur. Les résultats prouvent que le choix des cibles de la RCA pourrait être amélioré.

“Nous devons accorder une plus grande attention à la stimulation des lymphocytes T lorsqu'ils pénètrent dans le microenvironnement tumoral”, a déclaré Youngblood. “Il ne suffit pas de sélectionner n'importe quel antigène tumoral. Nous devons choisir un antigène tumoral qui donne un signal optimal lors de la sélection d'antigènes pour des approches telles que la vaccination thérapeutique ou les cellules CAR T. Nous savons maintenant nous demander : sont-ils trop forts ? Sont-ils trop faibles ? Ou sont-ils justes ? »