Méthode neuve pour déterminer la longueur et la séquence des télomères sur les chromosomes individuels

Dans chacune de nos cellules, de longs brins d’ADN sont repliés en chromosomes et coiffés de structures protectrices appelées télomères. Mais les télomères raccourcissent à mesure que nous vieillissons, finissant par devenir si réduits que nos chromosomes sont exposés et que nos cellules meurent. Cependant, on ne savait pas exactement quand et comment ce raccourcissement se produit et si certains chromosomes étaient plus touchés que d’autres – jusqu’à présent.

Les scientifiques du Salk Institute ont développé un outil appelé Telo-seq, conçu pour révolutionner l'étude des télomères dans le vieillissement et la maladie.

Comparée aux méthodes existantes, qui peinent à séquencer des télomères entiers et ne peuvent mesurer que leur longueur moyenne sur tous les chromosomes, la nouvelle technique permet aux chercheurs de déterminer la séquence complète et la longueur précise des télomères sur chaque chromosome individuel.

Les chercheurs utilisent déjà Telo-seq pour révéler une nouvelle dynamique des télomères dans la santé humaine et les maladies avec une résolution sans précédent. Les résultats, publiés dans Communications naturelles le 18 juin 2024, inspirera une vague de nouvelles études et de thérapies ciblant les télomères pour traiter les maladies liées à l'âge.

“Les méthodes précédentes pour mesurer la longueur des télomères étaient à faible résolution et plutôt imprécises”, explique Jan Karlseder, auteur principal de l'étude, professeur, directeur scientifique et titulaire de la chaire Donald et Darlene Shiley pour la recherche sur le vieillissement à Salk.

“Nous pourrions émettre des hypothèses sur la manière dont les télomères individuels pourraient jouer un rôle dans le vieillissement et le cancer, mais il était tout simplement impossible de tester ces hypothèses. Nous le pouvons désormais.”

Karlseder et ses collègues ont collaboré étroitement avec des experts d'Oxford Nanopore Technologies pour combiner des aspects de leur technique de séquençage à lecture longue avec de nouvelles approches biochimiques et bioinformatiques.

La méthode résultante commence à la fin de chaque télomère et se déroule jusque dans la région des subtélomères. Cela permet aux scientifiques d’identifier le chromosome qu’ils examinent et d’examiner en détail la structure et la composition des télomères.

Grâce à cette technique, les chercheurs ont décrit de nombreuses caractéristiques de la biologie des télomères qui n’étaient pas accessibles aux scientifiques auparavant. Jusqu’à présent, ils ont observé qu’au sein d’échantillons humains individuels, chaque bras chromosomique peut avoir des longueurs de télomères différentes, et que ces télomères peuvent varier considérablement dans leurs taux de raccourcissement.

Ces dynamiques varient selon les tissus et les types de cellules d’une même personne, probablement pour de nombreuses raisons, notamment la quantité de stress et d’inflammation affectant différentes parties du corps. Dans l’ensemble, cela suggère qu’il existe des facteurs potentiels spécifiques au bras chromosomique qui influencent la dynamique des télomères dans le vieillissement et la maladie.

“Le vieillissement est un processus incroyablement hétérogène qui affecte chacun différemment”, explique Karlseder. “Nous sommes très intéressés à savoir si les différences de vieillissement sont liées à différents taux de raccourcissement des télomères entre les personnes ou les chromosomes, et comment nous pourrions ralentir ce phénomène pour promouvoir un vieillissement en bonne santé.”

Telo-seq peut également améliorer notre compréhension des maladies provoquées par les télomères. De nombreuses téloméropathies impliquent des cellules souches qui manquent de longueur de télomère et perdent leur capacité à se diviser en nouvelles cellules fonctionnelles. Cela peut entraîner une chute de cheveux, des troubles immunitaires ou encore certains cancers.

Telo-seq permettra aux scientifiques de déterminer si ces maladies sont héréditaires au sein des familles ou associées à des chromosomes individuels, afin de développer des interventions plus ciblées.

Même si le raccourcissement des télomères peut avoir des effets dévastateurs sur la durée de vie d'une cellule, le scénario inverse peut être tout aussi dommageable. Lorsque les mécanismes de réparation des télomères sont suractivés, les cellules peuvent entrer dans un état « immortel » et se diviser indéfiniment, conduisant au cancer.

Pour réparer un télomère endommagé, les cellules peuvent utiliser l'enzyme télomérase ou un autre mécanisme connu sous le nom d'allongement alternatif des télomères (ALT). La longueur et la composition des télomères diffèrent selon le mécanisme de maintenance utilisé, mais jusqu'à présent, il n'existait aucun moyen efficace pour les scientifiques ou les cliniciens de mesurer cela.

“Avec Telo-seq, nous pouvons rapidement déterminer si un cancer est positif à la télomérase ou positif à l'ALT”, explique le premier auteur Tobias Schmidt, chercheur postdoctoral au laboratoire de Karlseder.

« Ceci est essentiel car les cancers ALT-positifs sont souvent plus agressifs et nécessitent des approches thérapeutiques différentes de celles des cancers télomérase-positifs. En ce sens, Telo-seq pourrait être utilisé comme un outil de diagnostic rapide et fiable pour identifier les types de cancer et guider un traitement plus personnalisé. des plans.”

Au-delà de ses nombreuses applications cliniques immédiates, Karlseder et Schmidt affirment que le plus grand impact de Telo-seq sera de déclencher une nouvelle ère de recherche sur les télomères.

“Telo-seq nous permettra de répondre à des questions sur le développement, le vieillissement, les cellules souches et le cancer que nous ne pouvions tout simplement pas résoudre avec les outils précédents”, explique Karsleder.

“Nous ne savons même pas ce qui nous a manqué, et je pense que les choses que nous commençons à apprendre maintenant ne sont en réalité que la pointe de l'iceberg. C'est une période très excitante pour la science des télomères.”