Mettre en lumière les dommages cachés des lésions cérébrales légères

Les chercheurs ont créé une nouvelle méthode d'imagerie cérébrale qui permet de diagnostiquer des traumatismes crâniens légers (TCC), même lorsque les techniques d'imagerie existantes comme l'imagerie par résonance magnétique (IRM) ne montrent aucune anomalie structurelle. La technique consiste à charger du gadolinium, un agent de contraste standard pour l'IRM, dans des micropatchs à base d'hydrogel attachés à des cellules immunitaires appelées macrophages.

Les mTBI provoquent une inflammation dans le cerveau, qui produit des signaux qui attirent les macrophages pour y migrer. Le couplage de l'agent de contraste gadolinium à ces cellules permet à l'IRM de révéler une inflammation cérébrale et d'augmenter le nombre de cas de TBI correctement diagnostiqués, améliorant ainsi les soins aux patients. La méthode est décrite dans un nouvel article dans Médecine translationnelle scientifique.

« Soixante-dix à quatre-vingt-dix pour cent des cas de TCC signalés sont classés comme « légers », mais jusqu'à quatre-vingt-dix pour cent des cas de TBI ne sont pas diagnostiqués, même si leurs effets peuvent durer des années et qu'ils sont connus pour augmenter le risque d'une multitude de troubles neurologiques. y compris la dépression, la démence et la maladie de Parkinson », a déclaré l'auteur principal Samir Mitragotri, Ph.D., dans le laboratoire duquel la recherche a été réalisée. “Notre approche d'imagerie cellulaire exploite la capacité innée des cellules immunitaires à voyager dans le cerveau en réponse à une inflammation, nous permettant ainsi d'identifier les TBI qui ne manqueraient pas par l'imagerie IRM standard.”

Mitragotri est membre du corps professoral du Wyss Institute de l'Université Harvard et professeur Hiller de bio-ingénierie et professeur Hansjörg Wyss d'ingénierie d'inspiration biologique à la John A. Paulson School of Engineering and Applied Sciences (SEAS) de Harvard.

Utiliser les cellules immunitaires pour identifier l’inflammation

La plupart d’entre nous connaissent quelqu’un qui a subi une commotion cérébrale (un autre nom pour un traumatisme crânien), parfois même plusieurs. Mais la grande majorité des personnes qui souffrent d’un traumatisme crânien ne sont jamais correctement diagnostiquées. Sans ce diagnostic, ils peuvent aggraver leurs blessures en reprenant leurs activités normales avant d’être complètement rétablis, ce qui peut entraîner des dommages supplémentaires. Certaines études suggèrent même que des traumatismes crâniens répétés peuvent conduire à une encéphalopathie traumatique chronique (ETC), une maladie neurodégénérative qui touche plus de 90 % des joueurs professionnels de football américain.

Parce que l’on pense que les effets du mTBI sont causés par une inflammation cérébrale « invisible », les membres du laboratoire Mitragotri ont décidé de tirer parti de leur expérience avec les cellules immunitaires pour créer un meilleur diagnostic.

“Nos projets précédents se sont concentrés sur le contrôle du comportement des cellules immunitaires ou sur leur utilisation pour administrer des médicaments à un tissu spécifique. Nous voulions exploiter une autre capacité innée des cellules immunitaires – se dirigeant vers des sites d'inflammation dans le corps – à transporter des agents d'imagerie dans le corps. cerveau, où ils peuvent fournir un signal de détection visible pour le mTBI », a déclaré la première auteure Lily Li-Wen Wang, Ph.D.. Wang est un ancien chercheur au laboratoire Mitragotri de l'Institut Wyss et SEAS qui est maintenant scientifique au Biographie historique.

L’équipe prévoyait d’utiliser sa technologie de sac à dos cellulaire pour attacher des molécules de gadolinium aux macrophages, un type de globules blancs connu pour infiltrer le cerveau en réponse à une inflammation. Mais tout de suite, ils se sont heurtés à un problème : pour fonctionner comme agent de contraste pour les examens IRM, le gadolinium doit interagir avec l’eau.

Les microparticules originales de leur sac à dos sont du compost d'un polymère appelé PLGA, qui est hydrophobe (ce qui signifie qu'il repousse l'eau). Wang et ses co-auteurs ont donc commencé à développer un nouveau sac à dos fabriqué à partir d'un matériau hydrogel qui pourrait être fabriqué à grande échelle en laboratoire.

Après des années de travail acharné, ils ont finalement créé un nouveau sac à dos en hydrogel capable de produire un signal IRM puissant médié par le gadolinium, de se fixer de manière stable aux macrophages de souris et de porc et de maintenir leur charge pendant une période prolongée in vitro. Ils ont nommé leurs nouvelles microparticules M-GLAM, abréviation de « Micropatches anisotropes chargés en Gd(III) chargés en auto-stop pour les macrophages ». Il était désormais temps de les tester dans un cadre plus réaliste, pour lequel ils se sont associés à des chercheurs et des cliniciens du Boston Children's Hospital.

Tout d’abord, ils ont injecté des macrophages M-GLAM de souris à des souris pour voir si elles pouvaient les visualiser in vivo. Ils étaient particulièrement intéressés de voir s’ils s’accumulaient dans les reins, car les agents de contraste existants à base de gadolinium comme Gadavist peuvent entraîner des risques pour la santé des patients atteints d’une maladie rénale.

Leurs M-GLAM ne se sont pas accumulés dans les reins des souris, mais ont persisté dans leur corps pendant plus de 24 heures sans effets secondaires négatifs. En revanche, les souris ayant reçu une injection de Gadavist ont présenté une accumulation substantielle de l'agent de contraste dans leurs reins dans les 15 minutes suivant l'injection, et la substance a été complètement éliminée de leur corps dans les 24 heures.

Ensuite, l’équipe a testé les M-GLAM porcins dans un modèle porcin de mTBI. Ils ont injecté les M-GLAM dans le sang des animaux deux jours après un simulacre de TBI, puis ont utilisé l'IRM pour évaluer la concentration de gadolinium dans le cerveau. Ils se sont concentrés sur une petite région appelée plexus choroïde, connue comme un conduit majeur des cellules immunitaires vers le cerveau.

Les porcs ayant reçu les M-GLAM ont présenté une augmentation significative de l'intensité du gadolinium présent dans le plexus choroïde, contrairement à ceux ayant reçu une injection de Gadavist, malgré la confirmation d'une densité accrue de macrophages inflammatoires dans le cerveau des deux groupes. Les animaux n'ont présenté aucune toxicité dans aucun de leurs principaux organes après l'administration des traitements.

“Un autre aspect important de nos M-GLAM est que nous sommes capables d'obtenir une meilleure imagerie avec une dose de gadolinium bien inférieure à celle des agents de contraste actuels – 500 à 1 000 fois inférieure dans le cas de Gadavist”, a déclaré Wang. “Cela pourrait permettre l'utilisation de l'IRM chez les patients qui ne peuvent actuellement pas tolérer les produits de contraste existants, y compris ceux qui ont des problèmes rénaux.”

Les auteurs notent que même si les M-GLAM peuvent indiquer la présence d’une inflammation dans le cerveau via la forte concentration de macrophages qui y pénètrent par le plexus choroïde, leur technique ne peut pas identifier l’emplacement exact des blessures ou des réponses inflammatoires dans le tissu cérébral. Cependant, s'il est associé à de nouvelles modalités de traitement comme celles développées dans un autre article récent, M-GLAMS pourrait offrir un moyen plus rapide et plus efficace d'identifier et de réduire l'inflammation chez les patients atteints de TBI afin de minimiser les dommages et d'accélérer leur rétablissement.

Les chercheurs ont déposé une demande de brevet pour leur technologie et espèrent pouvoir la commercialiser dans un avenir proche. Ils explorent actuellement des collaborations avec des sociétés de biotechnologie et pharmaceutiques pour accélérer les essais cliniques.

“Ce travail démontre à quel point le corps humain a un potentiel à libérer pour diverses fonctions : surveiller la santé, diagnostiquer les problèmes, traiter les maladies et prévenir leur récidive. Je suis impressionné par l'ingéniosité de cette équipe à exploiter les cellules immunitaires pour améliorer l'imagerie médicale et nous espérons la voir bientôt entre les mains des cliniciens », a déclaré le directeur fondateur de Wyss, Donald Ingber, MD, Ph.D. Ingber est également professeur Judah Folkman de biologie vasculaire à la Harvard Medical School et au Boston Children's Hospital, et professeur Hansjörg Wyss d'ingénierie bioinspirée à SEAS.