Nouvelles connaissances sur les clones cellulaires et l’inflammation des os

À mesure que les humains vieillissent, les cellules souches hématopoïétiques – les cellules précurseurs immatures qui donnent naissance à toutes les cellules sanguines et immunitaires – accumulent des mutations. Certaines mutations permettent à ces cellules souches de s'auto-renouveller et de se développer plus efficacement que leurs homologues non mutées.

Cette maladie relativement mal comprise, connue sous le nom d’hématopoïèse clonale à potentiel indéterminé (CHIP), est détectable chez plus de 10 % des personnes âgées de plus de 65 ans et est liée à des risques accrus de diverses maladies liées à l’inflammation.

“Ces mutations modifient le caractère des cellules descendantes, les rendant plus inflammatoires”, explique George Hajishengallis de l'École de médecine dentaire de l'Université de Pennsylvanie. “Lorsqu'une grande partie de vos cellules immunitaires dérive de ces cellules souches mutantes, cela signifie une mauvaise nouvelle pour les maladies inflammatoires chroniques.”

Aujourd'hui, une équipe dirigée par Hajishengallis, en collaboration avec des collaborateurs de l'Université de technologie de Dresde et de l'Université de Caroline du Nord à Chapel Hill (UNC), a découvert des informations mécanistes sur CHIP. Ils ont également découvert qu'un médicament approuvé par la FDA pour prévenir le rejet des greffes d'organes, la rapamycine, a le potentiel de bloquer ces cellules souches mutantes et de traiter les maladies inflammatoires liées à la perte osseuse provoquées par le CHIP, telles que la parodontite et l'arthrite. Leurs recherches sont publiées dans la revue Cellule.

“Nous avons trouvé une association observationnelle convaincante entre DNMT3A, un gène le plus souvent affecté dans le CHIP, et la prévalence et la gravité de la parodontite dans une cohorte de 4 946 personnes âgées de 52 à 74 ans”, explique Hajishengallis.

« De plus, nous avons corroboré ces résultats avec notre modèle murin, démontrant une forte relation causale entre les mutations de DNMT3A et une susceptibilité accrue aux troubles de perte osseuse inflammatoire. Et plus intéressant encore, nous avons pu montrer l'efficacité de la rapamycine pour protéger les souris contre les maladies exacerbées par CHIP. perte osseuse inflammatoire, qui ouvre la voie à un traitement ultérieur de telles maladies chez l'homme.

“Le CHIP et les mécanismes pathologiques que nous avons décrits dans ce travail ont des implications sur plusieurs troubles inflammatoires liés au vieillissement, qui apparaissent comme des comorbidités”, explique Triantafyllos Chavakis de l'Université de technologie de Dresde, co-auteur principal de l'étude.

La motivation initiale de cette recherche découlait de l'observation selon laquelle le CHIP était lié aux maladies cardiovasculaires, ce qui a incité Hajishengallis et le chercheur postdoctoral Hui Wang, co-premier auteur de l'étude, à émettre l'hypothèse que le CHIP pourrait également être associé à d'autres affections liées à l'inflammation.

Hajishengallis et Wang ont contacté des collaborateurs de l'UNC, qui ont ensuite pu étudier cette association dans le cadre d'une vaste étude communautaire sur la parodontite et les maladies cardiaques, une autre maladie inflammatoire provoquée par le CHIP.

Les chercheurs de l'UNC ont étudié l'association entre les mutations de DNMT3A et la prévalence et la gravité de la parodontite et de l'inflammation gingivale. Pour ce faire, ils ont analysé les données génétiques et les caractéristiques cliniques des 4 946 participants à l’étude vivant dans la communauté.

Kimon Divaris, co-premier auteur de l'étude, affirme que cette analyse “a fourni des preuves épidémiologiques solides provenant d'une importante cohorte communautaire”, soutenant leur hypothèse selon laquelle le CHIP pourrait être lié à des troubles de perte osseuse inflammatoire, ce qui a incité au développement de l'étude animale.

Le modèle animal du laboratoire Hajishengallis présentait une mutation analogue à une mutation humaine courante de DNMT3A trouvée dans CHIP.

“Cela a révélé que les souris porteuses de la mutation DNMT3A développaient naturellement une parodontite et présentaient des symptômes aggravés lorsque la parodontite et l'arthrite étaient induites expérimentalement”, explique Wang.

Ces mutations ont entraîné une augmentation du nombre de cellules qui dégradent le tissu osseux, des niveaux plus élevés d'une protéine impliquée dans l'inflammation et une altération du fonctionnement des lymphocytes T régulateurs, qui contrôlent normalement la réponse immunitaire.

La présence de la mutation DNMT3A a également entraîné une signalisation hyperactive de mTOR (ciblage mécaniste de la rapamycine) – qui régule la croissance, la prolifération et la survie cellulaire – dans les cellules souches hématopoïétiques et progénitrices présentant des mutations CHIP.

Cette suractivation a contribué à l’expansion des descendants de ces clones mutants et à l’augmentation de la réponse inflammatoire. Sur la base de la littérature relative à la signalisation mTOR, les chercheurs savaient que l’inhibition de cette voie pourrait constituer une stratégie thérapeutique potentielle.

Considérant les stratégies thérapeutiques potentielles, Hajishengallis déclare : « Le dépistage du CHIP parmi la population âgée peut identifier les individus présentant un risque accru de comorbidités inflammatoires. »

Ces personnes pourraient bénéficier d’interventions thérapeutiques visant à bloquer l’expansion aberrante des clones de cellules souches hématopoïétiques mutantes CHIP et leur impact négatif sur les comorbidités inflammatoires chroniques.