Percer le mystère de l'athérosclérose chez les patients atteints du syndrome de Werner

Environ un enfant sur 20 000 à 40 000 né au Japon et environ un sur 100 000 dans le monde sont porteurs d'une mutation du gène WRN. Ce gène est responsable de la production de la protéine Werner, qui appartient à la famille des hélicases humaines et est responsable du maintien de la stabilité génomique, de la réplication de l'ADN, de la réparation des dommages à l'ADN et du maintien des télomères.

La mutation du gène WRN provoque une maladie génétique rare connue sous le nom de syndrome de Werner (WS). Étant donné que les cellules affectées ne peuvent pas réparer correctement les dommages causés à l’ADN, les patients atteints de SW subissent un vieillissement accéléré au début de l’adolescence ou au début de l’âge adulte. Par conséquent, ces patients deviennent plus sensibles aux maladies liées à l’âge, notamment la cataracte, le diabète et l’ostéoporose, à un plus jeune âge.

Cependant, l’une des principales causes de décès prématuré chez les patients atteints du SW est l’athérosclérose précoce, qui implique l’accumulation de plaque à l’intérieur et sur les artères. Malgré de nombreux efforts, les mécanismes précis qui prédisposent les patients atteints de SW à l'athérosclérose à un âge précoce restent flous. Cette lacune dans la compréhension est généralement attribuée au fait que l’athérosclérose implique une variété de signaux chimiques échangés entre différents types de cellules.

Cependant, pour combler ce manque de connaissances, une équipe de recherche dirigée par le professeur agrégé Naoya Takayama de l'Université de Chiba, au Japon, a récemment développé un nouveau système de co-culture in vitro capable de représenter avec précision l'athérosclérose, permettant des analyses moléculaires approfondies.

Leurs dernières découvertes sur WS utilisant ce système ont été publiées dans Communications naturelles le 10 juin 2024. L'étude a été co-écrite par Sudip Kumar Paul en tant que premier auteur avec Koutaro Yokote de l'Université de Chiba et Koji Eto, affilié à l'Université de Chiba et au Centre de recherche et d'application des cellules iPS de l'Université de Kyoto.

Le système de co-culture in vitro développé repose sur des cellules souches pluripotentes induites (CSPi), qui ont récemment suscité une attention considérable dans les domaines médical et des sciences de la vie. En termes simples, les iPSC sont essentiellement des cellules adultes qui ont été reprogrammées dans un état embryonnaire.

En les stimulant de manière spécifique, les iPSC peuvent ensuite se transformer en presque n’importe quel type de cellule souhaité et être cultivées en conséquence. Étant donné que les CSPi peuvent être facilement induites à partir de la peau ou des cellules sanguines d'une personne, leur utilisation permet d'étudier en détail la manière dont la constitution génétique d'un patient affecte le comportement de tissus spécifiques.

En exploitant les iPSC obtenues auprès de patients atteints du SW et de sujets non-WS (en bonne santé), les chercheurs ont différencié les cellules clés impliquées dans l'athérosclérose : les macrophages (un type de cellule immunitaire), les cellules endothéliales vasculaires et les cellules musculaires lisses vasculaires (composants des vaisseaux sanguins). .

Par la suite, ils ont non seulement analysé les caractéristiques de ces cellules individuellement et leurs réponses à diverses conditions, mais ont également analysé l’interaction dans la co-culture de cellules endothéliales macrophages-vasculaires et de cellules musculaires lisses macrophages-vasculaires ensemble.

En utilisant diverses techniques analytiques telles que la transcriptomique et l’analyse ouverte de la chromatine (qui révèlent les gènes impliqués dans un processus), les chercheurs pourraient expliquer la survenue de l’athérosclérose chez les patients atteints du SW, en observant les interactions entre les cellules vasculaires et immunitaires.

“Notre étude a révélé que l'inflammation déclenchée par des éléments génétiques mobiles appelés rétrotransposons et la signalisation par interféron sont responsables de l'athérosclérose chez les patients atteints de SW. Les macrophages dans un état pro-inflammatoire sont les principaux malfaiteurs qui provoquent le développement et conduisent l'athérosclérose chez ces patients, indépendamment d'autres facteurs de risque », explique le Dr Takayama.

Il est intéressant de noter que les chercheurs pourraient restaurer partiellement le fonctionnement correct des cellules WS cultivées en faisant taire la signalisation de l'interféron dans les macrophages. Selon le Dr Takayama, cela pourrait devenir la base d'un traitement efficace pour les patients atteints du SW.

Il dit : « Le développement d'inhibiteurs ciblant la voie de signalisation de l'interféron est prometteur pour réduire l'incidence des accidents vasculaires cérébraux et des crises cardiaques chez les patients atteints du SW. »

En général, l’approche de co-culture proposée pourrait être utilisée pour étudier efficacement l’athérosclérose.

“Nous pourrions observer avec succès les interactions entre les cellules immunitaires et les cellules vasculaires avec un bagage génétique uniforme grâce à notre nouvelle technique de culture. Espérons que cela facilitera le développement de médicaments efficaces contre l'athérosclérose”, conclut le Dr Takayama.

D'autres études sur l'athérosclérose chez les patients atteints de SW seront nécessaires pour étayer ces résultats. Cependant, les efforts menés par le Dr Takayama et son équipe contribueront sans aucun doute à développer des stratégies de prise en charge efficaces et, à terme, à améliorer la qualité de vie des patients atteints du SW.