Percer les secrets du système dopaminergique du cerveau

Un nouveau modèle organoïde du système dopaminergique met en lumière sa fonctionnalité complexe et ses implications potentielles pour la maladie de Parkinson. Le modèle, développé par le groupe de Jürgen Knoblich à l'Institut de biotechnologie moléculaire (IMBA) de l'Académie autrichienne des sciences, reproduit la structure, la connectivité et la fonctionnalité du système dopaminergique.

L'étude, publiée dans Méthodes naturellesrévèle également les effets durables de l'exposition chronique à la cocaïne sur le circuit dopaminergique, même après le sevrage.

Une course terminée, la dose de caféine du petit matin, l'odeur des biscuits dans le four : ces moments enrichissants sont tous dus à une dose de dopamine, un neurotransmetteur, libéré par les neurones d'un réseau neuronal de notre cerveau, appelé « voie de récompense dopaminergique ». “.

En plus de médier le sentiment de « récompense », les neurones dopaminergiques jouent également un rôle crucial dans le contrôle de la motricité fine, qui est perdu dans des maladies telles que la maladie de Parkinson. Malgré l’importance de la dopamine, les principales caractéristiques de ce système ne sont pas encore comprises et il n’existe aucun remède contre la maladie de Parkinson. Dans leur nouvelle étude, le groupe de Jürgen Knoblich de l'IMBA a développé un modèle organoïde du système dopaminergique, qui récapitule non seulement la morphologie et les projections nerveuses du système, mais également sa fonctionnalité.

Un modèle de la maladie de Parkinson

Les tremblements et la perte du contrôle moteur sont des symptômes caractéristiques de la maladie de Parkinson et sont dus à une perte des neurones qui libèrent le neurotransmetteur dopamine, appelés neurones dopaminergiques. Lorsque les neurones dopaminergiques meurent, le contrôle de la motricité fine est perdu et les patients développent des tremblements et des mouvements incontrôlables. Bien que la perte de neurones dopaminergiques soit cruciale dans le développement de la maladie de Parkinson, les mécanismes par lesquels cela se produit et la manière dont nous pouvons prévenir, voire réparer, le système dopaminergique ne sont pas encore compris.

Les modèles animaux de la maladie de Parkinson ont fourni un aperçu de la maladie de Parkinson ; Cependant, comme les rongeurs ne développent pas naturellement la maladie de Parkinson, les études sur les animaux se sont révélées insatisfaisantes pour récapituler les caractéristiques caractéristiques de la maladie. De plus, le cerveau humain contient beaucoup plus de neurones dopaminergiques, qui se connectent également différemment dans le cerveau humain, envoyant des projections vers le striatum et le cortex.

“Nous avons cherché à développer un modèle in vitro qui récapitule ces caractéristiques humaines dans ce que l'on appelle les organoïdes cérébraux”, explique Daniel Reumann, ancien doctorant. étudiant dans le laboratoire de Jürgen Knoblich à l'IMBA et premier auteur de l'article. “Les organoïdes cérébraux sont des structures tridimensionnelles dérivées de cellules souches humaines, qui peuvent être utilisées pour comprendre à la fois le développement et le fonctionnement du cerveau humain”, explique-t-il davantage.

L’équipe a d’abord développé des modèles organoïdes du mésencéphale ventral, du striatum et du cortex – les régions reliées par les neurones dans le système dopaminergique – puis a développé une méthode pour fusionner ces organoïdes. Comme c'est le cas dans le cerveau humain, les neurones dopaminergiques de l'organoïde du mésencéphale envoient des projections vers les organoïdes du striatum et du cortex.

“De manière quelque peu surprenante, nous avons observé un niveau élevé d'innervation dopaminergique, ainsi que des synapses se formant entre les neurones dopaminergiques et les neurones du striatum et du cortex”, se souvient Reumann.

Pour évaluer si ces neurones et synapses sont fonctionnels, l'équipe a collaboré avec le groupe de Cedric Bardy du SAHMRI et de l'Université de Flinders, en Australie, pour déterminer si les neurones de ce système commenceraient à former des réseaux neuronaux fonctionnels. En effet, lorsque les chercheurs ont stimulé le mésencéphale, qui contient des neurones dopaminergiques, les neurones du striatum et du cortex ont répondu à la stimulation. “Nous avons modélisé avec succès le circuit dopaminergique in vitro, car les cellules non seulement se connectent correctement, mais fonctionnent également ensemble”, explique Reumann.

Le modèle organoïde du système dopaminergique pourrait être utilisé pour améliorer les thérapies cellulaires contre la maladie de Parkinson. Lors de premières études cliniques, des chercheurs ont injecté des précurseurs de neurones dopaminergiques dans le striatum pour tenter de compenser la perte d’innervation naturelle.

Cependant, ces études ont connu un succès mitigé. En collaboration avec le laboratoire de Malin Parmar de l'Université de Lund, en Suède, l'équipe a démontré que les cellules progénitrices dopaminergiques injectées dans le modèle organoïde dopaminergique mûrissent en neurones et étendent les projections neuronales au sein de l'organoïde.

“Notre système organoïde pourrait servir de plate-forme pour tester les conditions des thérapies cellulaires, nous permettant ainsi d'observer le comportement des cellules précurseurs dans un environnement humain tridimensionnel”, explique Jürgen Knoblich, l'auteur correspondant de l'étude. “Cela permet aux chercheurs d'étudier comment les progéniteurs peuvent être différenciés plus efficacement et fournit une plate-forme qui nous permet d'étudier comment recruter des axones dopaminergiques pour cibler des régions, le tout à haut débit.”

Aperçu du système de récompense

Les neurones dopaminergiques se déclenchent également chaque fois que nous nous sentons récompensés, formant ainsi la base de la « voie de récompense » dans notre cerveau. Mais que se passe-t-il lorsque la signalisation dopaminergique est perturbée, comme dans le cas d’une dépendance ? Pour étudier cette question, les chercheurs ont utilisé un inhibiteur bien connu de la recapture de la dopamine, la cocaïne. Lorsque les organoïdes ont été exposés à la cocaïne de manière chronique pendant 80 jours, le circuit dopaminergique a changé fonctionnellement, morphologiquement et transcriptionnellement.

Ces changements ont persisté, même lorsque l’exposition à la cocaïne a été arrêtée 25 jours avant la fin de l’expérience, ce qui simulait les conditions de sevrage. “Même près d'un mois après l'arrêt de l'exposition à la cocaïne, les effets de la cocaïne sur le circuit dopaminergique étaient toujours visibles, ce qui signifie que nous pouvons maintenant étudier quels sont les effets à long terme de la surstimulation dopaminergique dans un système in vitro spécifique à l'homme.” dit Reumann.

Fourni par IMBA – Institut de biotechnologie moléculaire de l'Académie autrichienne des sciences