Pourquoi de nombreux patients atteints d'un cancer du poumon qui n'ont jamais fumé ont de pires résultats

La raison pour laquelle le traitement ciblé du cancer du poumon non à petites cellules ne fonctionne pas chez certains patients, en particulier ceux qui n'ont jamais fumé, a été découverte par des chercheurs de l'UCL, du Francis Crick Institute et d'AstraZeneca.

L'étude, publiée dans Communications naturellesmontre que les cellules cancéreuses du poumon présentant deux mutations génétiques particulières sont plus susceptibles de doubler leur génome, ce qui les aide à résister au traitement et à y développer une résistance.

Au Royaume-Uni, le cancer du poumon est le troisième type de cancer le plus répandu et la principale cause de décès par cancer. Environ 85 % des patients atteints d'un cancer du poumon sont atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC), et il s'agit du type le plus courant chez les patients qui n'ont jamais fumé. Considéré séparément, le cancer du poumon « n’ayant jamais fumé » est la cinquième cause de décès par cancer dans le monde.

La mutation génétique la plus courante trouvée dans le CPNPC concerne le gène du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR), qui permet aux cellules cancéreuses de se développer plus rapidement. On le retrouve dans environ 10 à 15 % des cas de CPNPC au Royaume-Uni, en particulier chez les patients qui n'ont jamais fumé.

Les taux de survie varient en fonction de l'état d'avancement du cancer, avec seulement environ un tiers des patients atteints d'un CPNPC de stade IV et d'une mutation EGFR survivant jusqu'à trois ans.

Les traitements contre le cancer du poumon ciblant cette mutation, appelés inhibiteurs de l'EGFR, sont disponibles depuis plus de 15 ans. Cependant, alors que certains patients voient leurs tumeurs cancéreuses diminuer grâce aux inhibiteurs de l’EGFR, d’autres patients, en particulier ceux présentant une mutation supplémentaire du gène p53 (qui joue un rôle dans la suppression des tumeurs), ne réagissent pas et connaissent des taux de survie bien pires. Mais les scientifiques et les cliniciens sont jusqu’à présent incapables d’expliquer pourquoi.

Pour trouver la réponse, les chercheurs ont réanalysé les données des essais du plus récent inhibiteur de l'EGFR, l'osimertinib, développé par AstraZeneca. Ils ont examiné les analyses de base et les premières analyses de suivi effectuées quelques mois après le début du traitement pour les patients présentant soit l'EGFR uniquement, soit des mutations de l'EGFR et de p53.

L’équipe a comparé chaque tumeur sur les scans, bien plus que ce qui avait été mesuré lors de l’essai initial. Ils ont constaté que chez les patients présentant uniquement les mutations EGFR, toutes les tumeurs diminuaient en réponse au traitement. Mais pour les patients présentant les deux mutations, alors que certaines tumeurs avaient rétréci, d’autres s’étaient développées, démontrant une résistance rapide aux médicaments. Ce modèle de réponse, lorsque certaines zones d'un cancer, mais pas toutes, diminuent en réponse à un traitement médicamenteux chez un patient individuel, est connu sous le nom de « réponse mixte » et constitue un défi pour les oncologues qui s'occupent de patients atteints de cancer.

Pour étudier pourquoi certaines tumeurs chez ces patients pourraient être plus sujettes à la résistance aux médicaments, l’équipe a ensuite étudié un modèle murin présentant à la fois la mutation EGFR et p53. Ils ont découvert que dans les tumeurs résistantes de ces souris, beaucoup plus de cellules cancéreuses avaient doublé leur génome, leur donnant ainsi des copies supplémentaires de tous leurs chromosomes.

Les chercheurs ont ensuite traité des cellules cancéreuses du poumon en laboratoire, certaines avec une seule mutation de l’EGFR et d’autres avec les deux mutations, avec un inhibiteur de l’EGFR. Ils ont constaté que dans les cinq semaines suivant l’exposition au médicament, un pourcentage significativement plus élevé de cellules présentant à la fois la double mutation et le double génome s’étaient multipliées en nouvelles cellules résistantes aux médicaments.

Le professeur Charles Swanton, de l'UCL Cancer Institute et du Francis Crick Institute, a déclaré : « Nous avons montré pourquoi avoir une mutation p53 est associée à une pire survie chez les patients atteints d'un cancer du poumon non lié au tabagisme, qui est la combinaison de mutations EGFR et p53. permettant le doublement du génome. Cela augmente le risque de développement de cellules résistantes aux médicaments par instabilité chromosomique.

Les patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules sont déjà testés pour les mutations de l'EGFR et de p53, mais il n'existe actuellement aucun test standard pour détecter la présence d'un doublement du génome entier. Les chercheurs cherchent déjà à développer un test de diagnostic à usage clinique.

Le Dr Crispin Hiley, de l'UCL Cancer Institute et oncologue clinicien consultant à l'UCLH, a déclaré : « Une fois que nous pourrons identifier les patients présentant à la fois des mutations EGFR et p53 dont les tumeurs présentent un doublement du génome entier, nous pourrons alors traiter ces patients de manière plus sélective. Cela pourrait signifier un suivi plus intensif, une radiothérapie précoce ou une ablation pour cibler les tumeurs résistantes, ou une utilisation précoce de combinaisons d'inhibiteurs de l'EGFR, tels que l'osimertinib, avec d'autres médicaments, notamment la chimiothérapie.