Première découverte participative de petites molécules et composé principal antiviral puissant contre le SRAS-CoV-2

Les travaux du COVID Moonshot Consortium ont été publiés dans la revue Science révélant leur découverte d’un puissant composé antiviral SARS-CoV-2. Elle réfléchit également au succès de son approche scientifique ouverte en lançant un programme de découverte d’antiviraux sans brevet afin de développer rapidement une piste différenciée en réponse à une urgence pandémique.

L’initiative COVID Moonshot a débuté sous la forme d’une collaboration virtuelle spontanée en mars 2020, lorsqu’un groupe de scientifiques et d’étudiants du monde universitaire et biopharmaceutique, déclenchés par un appel sur Twitter, ont uni leurs forces pour lancer une course contre la montre afin d’identifier de nouvelles molécules susceptibles de bloquer le SRAS. -Virus CoV-2.

Cette collaboration sans précédent, participative et totalement ouverte de plus de 200 scientifiques, a rapidement identifié et développé de nouveaux composés dotés d’une excellente activité antivirale contre une enzyme clé du virus SARS-COV-2, à savoir la protéase principale (Mpro).

Le candidat principal est actuellement en évaluation préclinique en collaboration avec l’initiative Drugs for Neglected Disease (DNDi). Le COVID Moonshot se consacre à la découverte de médicaments antiviraux sûrs et abordables à l’échelle mondiale contre le COVID-19 et les futures pandémies virales, et est pionnier dans une approche directe vers le générique et sans brevet.

L’article du consortium rend compte de la découverte d’un échafaudage d’inhibiteurs non covalents et non peptidiques doté de propriétés semblables au plomb, différencié des principaux inhibiteurs de protéase actuels. Leur approche a tiré parti du crowdsourcing, de l’apprentissage automatique, des simulations moléculaires exascale ainsi que de la biologie et de la chimie structurelles à haut débit.

Il s’appuie sur les données d’une vaste expérience, réalisée en un temps record au début de la pandémie, dans l’installation XChem de Diamond Light Source, pour le criblage cristallographique de fragments à l’aide de la cristallographie à haut débit de Diamond. Dans l’expérience, 1 495 cristaux imbibés de fragments ont été criblés en quelques semaines pour identifier 78 résultats qui peuplaient densément le site actif de l’enzyme.

L’équipe a pu générer une carte détaillée de la plasticité structurelle de la protéase principale du SRAS-CoV-2, des relations structure-activité étendues pour plusieurs chémotypes et une richesse de données sur l’activité biochimique. Tous les modèles de composés (> 18 000 modèles), les données cristallographiques (> 840 structures radiographiques liées au ligand), les données d’essais (> 10 000 mesures) et les molécules synthétisées (> 2 400 composés) pour cette campagne ont été partagés rapidement et ouvertement, créant ainsi un riche base de connaissances ouverte et sans propriété intellectuelle pour la future découverte de médicaments anti-coronavirus.

En rendant toutes les données immédiatement disponibles, avec tous les composés achetables auprès du fournisseur chimique ukrainien Enamine, le consortium vise à accélérer la recherche à l’échelle mondiale sur des voies parallèles faisant suite à leurs travaux initiaux.

“L’ensemble de données inclus dans le Science “La publication fournit une ressource unique reliant des données structurelles complètes, des fragments, de multiples échafaudages chimiques, ainsi que des données d’analyses biochimiques et cellulaires qui peuvent être visualisées et exploitées par d’autres scientifiques”, déclare le Dr Lizbe Koekemoer, l’un des principaux auteurs et une équipe leader au Centre for Medicines Discovery, Université d’Oxford.

« C’est la première fois qu’un si grand nombre de structures protéine-ligand sont générées pour une campagne de découverte de médicaments et publiées dans le domaine public. Cela témoigne de l’infrastructure de cristallographie à haut débit de Diamond, mais également de l’étonnante coordination entre de nombreuses recherches. groupes du monde entier soumis à une pression énorme », ajoute le Dr Daren Fearon, un autre auteur principal et scientifique principal de la ligne de faisceau chez Diamond Light Source, qui dirige l’installation XChem.

Comme exemple frappant de l’impact de la science ouverte, le candidat clinique Shionogi S-217622, ​​disponible au Japon sous approbation d’urgence sous le nom de Xocova (ensitrelvir), a été identifié à l’aide des données générées chez Diamond et publiquement publié.

L’auteur principal, le professeur Frank von Delft, scientifique principal de la ligne de faisceau chez Diamond, professeur de biologie chimique structurale à l’université d’Oxford et l’un des fondateurs du consortium, déclare : « Les efforts de science ouverte ont transformé de nombreux domaines des biosciences. Le COVID Moonshot fournit une C’est un exemple d’une voie viable vers la découverte précoce de médicaments par la science ouverte menant à des progrès dans la découverte de médicaments contre les maladies infectieuses – un domaine de recherche d’une grande importance publique mais qui est chroniquement sous-financé par le secteur privé.

“La campagne de découverte de médicaments basée sur la structure Moonshot ciblant la protéase principale du coronavirus fournit une feuille de route pour le développement potentiel de futurs antiviraux.”

Le Dr Annette von Delft, de l’Université d’Oxford, ajoute : « Cette publication met en valeur l’énorme valeur que le crowdsourcing peut apporter à la découverte de médicaments. Le projet COVID Moonshot a été unique par son approche collaborative et son engagement en faveur de la science ouverte et démontre comment la collaboration peut être un moteur d’innovation.”

« Chaque jour chez Diamond, nous sommes fiers de travailler avec des scientifiques et des universitaires de premier plan du monde entier, comme le COVID Moonshot Consortium, qui mènent des recherches innovantes et inspirées à l’aide de nos installations. Réunissant des experts en innovations physiques et en sciences de la vie, des équipes disciplinaires et l’accès à des installations collaboratives permettent à nos utilisateurs de faire briller leur talent sur les nouvelles technologies, les traitements, les matériaux durables et les solutions climatiques pour les nombreux défis du 21e siècle auxquels nous sommes confrontés », commente le nouveau PDG de Diamond, Gianluigi Botton.

La collaboration de plateforme de découverte qui s’est formée spontanément sous le nom de COVID Moonshot poursuit désormais son travail en tant que consortium de découverte ASAP, qui signifie AI-driven Structure-enabled Antiviral Platform, visant à découvrir et à développer de nouveaux inhibiteurs de petites molécules à large spectre contre les coronavirus, les flavivirus et entérovirus pour la préparation à une pandémie.

L’initiative est un effort collaboratif du Département de médecine Nuffield de l’Université d’Oxford ; Source de lumière diamant ; PostEra ; Institut des sciences Weizmann ; MedChemica Ltd; École de médecine Icahn du Mont Sinaï ; Enamine Ltd; Centre de lutte contre le cancer Memorial Sloan Kettering ; et Thames Pharma Partners LCC.