Un essai clinique montre que le régime Paxlovid de 15 jours est sûr mais n’apporte aucun avantage clair en cas de COVID long

Dans un essai clinique mené par des chercheurs de Stanford Medicine et leurs collègues, un traitement de 15 jours par Paxlovid – une combinaison de médicaments antiviraux ciblant le SRAS-CoV-2, le virus qui cause le COVID-19 – s'est avéré sûr en tant que traitement de longue durée, mais n'a pas Il ne s'agit pas d'atténuer certains symptômes du syndrome connu sous le nom de COVID long : la persistance, ou la réapparition, de symptômes liés au COVID trois mois ou plus après une première infection au COVID-19.

Les résultats sont décrits dans un article publié le 7 juin dans JAMA Médecine Interne.

Paxlovid est un agent antiviral très efficace autorisé pour le traitement du COVID-19 aigu. Il est approuvé par la Food and Drug Administration pour le traitement des adultes nouvellement infectés par le SRAS-CoV-2, présentant des symptômes légers ou modérés du COVID et présentant un risque élevé de complications en raison de leur âge ou de diverses conditions prédisposantes. Il a été démontré qu'un régime Paxlovid de cinq jours réduit de plus de 85 % le risque d'hospitalisation et de décès des receveurs.

Bien que l’essai de Stanford n’ait pas montré que Paxlovid réduisait les symptômes prolongés du COVID, il a montré que la prise du médicament pendant plus de deux semaines était sûre.

“Nous avons démontré la sécurité globale d'un traitement Paxlovid de 15 jours, soit trois fois plus long que celui pris pour un COVID aigu”, a déclaré Linda Geng, MD, Ph.D., professeure clinique agrégée de soins primaires et de population. Health, qui était l'un des deux co-chercheurs principaux de l'essai.

Geng est l'auteur principal du journal. Son auteur principal est l'autre co-chercheur principal de l'essai, Upinder Singh, MD, professeur et chef du département de maladies infectieuses et de médecine géographique ainsi que de microbiologie et d'immunologie.

Des gens désespérés

« Bien qu'il existe désormais des thérapies et des pratiques de traitement améliorées pour le COVID aigu, il n'y a rien d'approuvé par la FDA pour le COVID long, les gens continuent de souffrir et les chiffres ne cessent de s'accumuler », a déclaré Geng.

On estime que 10 à 20 % des personnes infectées par le SRAS-CoV-2 – des dizaines de millions rien qu’aux États-Unis – développent une longue forme de COVID. Cette estimation est floue, car la définition du long COVID est ambiguë. Plus de 200 symptômes distincts ont été attribués au syndrome. Ces symptômes sont souvent partagés par d’autres affections, ce qui rend difficile l’établissement d’un diagnostic définitif.

Il se pourrait bien que la COVID longue soit un ensemble de maladies différentes déclenchées par la COVID aiguë, mais avec des mécanismes et des effets sous-jacents différents et, par conséquent, des méthodes distinctes nécessaires pour les atténuer.

En effet, de nombreuses causes de COVID long ont été avancées. Parmi eux figurent les changements induits par les virus dans nos bactéries intestinales résidentes ; surcharge inflammatoire résiduelle ; Auto-immunité stimulée par le COVID ; et le réveil d’autres virus infectieux qui se sont intégrés dans nos génomes et sont restés dormants, pour émerger lorsque notre système immunitaire préoccupé ou épuisé par le SRAS-CoV-2 baisse sa garde.

L’essai de phase II randomisé, contrôlé et en double aveugle, connu sous le nom de STOP-PASC, est le premier test de ce type du traitement Paxlovid pour le COVID long. (STOP signifie Selective Trial of Paxlovid. PASC est un acronyme pour Post-Acute Sequelae of COVID, le nom officiel des scientifiques médicaux pour le long COVID.)

L'essai a été conçu pour explorer l'hypothèse dite du réservoir viral du long COVID : la possibilité que, même si les symptômes initiaux se sont atténués et que le nombre de virus mesurés est tombé à zéro, le virus ou les débris viraux persistent dans les tissus profonds, se cachant et peut-être se répliquer. lentement là.

“Certaines études suggèrent que les particules virales et les débris moléculaires pourraient être responsables des symptômes persistants de certaines personnes atteintes de longue durée de COVID”, a déclaré Singh. “Nous avons pensé que si tel était le cas, peut-être que les traiter avec Paxlovid pourrait soulager certains de ces symptômes.”

Il existe des rapports anecdotiques selon lesquels Paxlovid soulage les symptômes de la COVID longue. “Nous avons observé des patients atteints de longs COVID qui se sont améliorés après avoir pris du Paxlovid pour de nouvelles infections”, a déclaré Geng, qui codirige la clinique de longs COVID de Stanford.

Le procès

Entre novembre 2022 et septembre 2023, Geng, Singh et leurs collègues ont recruté et suivi 155 participants à l'essai qui avaient été testés positifs pour le SRAS-CoV-2. Tous sauf deux avaient été vaccinés. Sur le plan démographique, ils reflétaient largement la répartition ethnique de la région de la baie de San Francisco. Leur âge médian était de 43 ans ; environ les deux tiers avaient entre 34 et 54 ans.

En moyenne, les participants avaient été initialement infectés plus de 16 mois avant de s’inscrire à l’essai. Pourtant, chaque participant a signalé des cas modérés à graves d’au moins deux des six symptômes « centraux » courants du long COVID : fatigue, brouillard cérébral, essoufflement, courbatures et symptômes cardiovasculaires ou gastro-intestinaux.

La moitié des participants à l'étude ont été randomisés pour recevoir un traitement Paxlovid de 15 jours ; les autres ont reçu un placebo ainsi que de faibles doses de l’un des deux médicaments distincts qui, combinés, constituent Paxlovid. Ces deux médicaments sont des agents antiviraux, mais un seul d’entre eux, le nirmatrelvir, s’est révélé efficace contre le SRAS-CoV-2. L'autre médicament, le ritonavir, n'a aucune efficacité directe contre ce virus, mais il bloque certaines des mêmes enzymes résidant dans le foie qui décomposent le nirmatrelvir, augmentant ainsi la concentration efficace de nirmatrelvir dans l'organisme.

Parce que le ritonavir peut provoquer un effet secondaire facilement reconnaissable (un goût métallique dans la bouche), les enquêteurs l'ont ajouté à la formulation placebo afin que les receveurs du placebo ne puissent pas le distinguer du médicament actif, et vice versa.

À mi-chemin de l’étude, les données ont été soumises à un groupe indépendant pour analyse préliminaire. Après avoir déterminé que la sécurité ne semblait poser aucun problème mais qu'aucun bénéfice n'était encore évident, les chercheurs ont poursuivi l'essai mais ont arrêté de recruter de nouveaux participants.

À 10 semaines, délai prédéfini pour la comparaison finale, il n'y avait aucune différence statistiquement significative entre les deux groupes dans le critère d'évaluation principal de l'étude : une réduction de la gravité des six principaux symptômes. Il n'y avait pas non plus de divergence détectable entre les deux groupes dans de nombreux critères de jugement secondaires tels que la tension artérielle et la fréquence cardiaque en position assise et debout, ainsi que les performances au test « assis et debout » d'une minute (les sujets sont invités à s'asseoir sur une chaise, à se lever). et se rasseoir à plusieurs reprises aussi vite que possible pendant une minute).

Le régime médicamenteux de 15 jours était cependant sans danger. Il y a eu un événement indésirable grave, éventuellement lié à l'essai (hépatite), parmi les receveurs du placebo, tandis que les trois cas d'événements indésirables graves subis par les receveurs de Paxlovid (anémie hémorragique, fracture de l'avant-bras et mélanome) ont été jugés sans rapport avec le traitement médicamenteux. .

“Une implication raisonnable de nos résultats est que Paxlovid peut être administré en toute sécurité pendant une période plus longue”, a déclaré Singh, “par exemple, dans les cas où un patient nouvellement infecté est immunodéprimé”.

Le défi d'être le premier

L'absence apparente de réponse clinique dans l'essai récent n'exclut pas la possibilité que le Paxlovid puisse réduire les symptômes du COVID long chez certaines personnes, a déclaré Singh, faisant remarquer que trop de questions restent sans réponse : « Devrions-nous avoir testé les patients ? avec des symptômes présents après seulement sept ou huit mois au lieu de 16 ou 17 ? Aurait-on dû les traiter plus longtemps ? Avons-nous même testé les bons patients ? Peut-être que seuls certains symptômes répondront au traitement antiviral »

Si la COVID longue ne constitue pas une entité unique, le traitement requis pourrait différer selon les personnes présentant différents groupes de symptômes.

Même les tests de routine des participants pour la présence initiale ou post-traitement du SRAS-CoV-2 cryptique – qui, par définition, serait caché hors de portée du système immunitaire et, peut-être, de simples tests sanguins – n’ont pas fonctionné, a déclaré Singh : car les tests simples, non invasifs et bon marché sont inexistants.

Curieusement, en moyenne, les symptômes globaux des participants au groupe d'intervention ainsi qu'au groupe placebo se sont améliorés au cours de l'étude. Cela pourrait être une bonne nouvelle, car elle indique que les symptômes de la COVID-19 de longue durée s’atténuent généralement avec le temps.

D’un autre côté, il existe la possibilité d’un effet placebo : l’attention et l’inquiétude supplémentaires de la part des infirmières, des médecins et d’autres prestataires de soins de santé, ainsi que l’espoir d’un soulagement grâce au médicament, peuvent inciter les bénéficiaires du placebo à ressentir une amélioration subjective – ou même pour expérimenter une amélioration objective de leur état.

De plus, l’absence de biomarqueurs objectifs validés rendait difficile de déterminer si l’amélioration signalée par une personne était plus importante que celle d’une autre personne.

Les résultats d'un certain nombre de tests chimiques, de tests immunologiques et de mesures sur les appareils portables effectués tout au long de l'essai pourraient aider l'équipe de Stanford Medicine à déterminer si certaines personnes ont bénéficié considérablement plus que d'autres du Paxlovid et, si oui, comment elles pourraient être distinguées avant le traitement ou inscription à un nouvel essai.

“Nous espérons rendre compte de nos analyses de ces mesures dans quatre à six mois”, a déclaré Singh. Les résultats pourraient éclairer d’autres essais cliniques, actuellement en cours ou en phase de planification, sur la capacité du Paxlovid et d’autres médicaments à contrer les symptômes du COVID long. Ces essais sont parrainés par les National Institutes of Health ainsi que par Pfizer, Inc., développeur, fabricant et distributeur de Paxlovid.

Des chercheurs de Kaiser Permanente North California et de Pfizer ont contribué aux travaux.