Un modèle préclinique offre de nouvelles perspectives sur le processus de la maladie de Parkinson

Un nouveau modèle préclinique offre une plateforme unique pour étudier le processus de la maladie de Parkinson et suggère une méthode relativement simple pour détecter la maladie chez les personnes, selon une nouvelle étude menée par des chercheurs de Weill Cornell Medicine.

Dans l’étude, publiée le 23 juillet dans Nature Communicationsles chercheurs démontrent que l’élimination d’un composant clé impliqué dans le transport des protéines dans les cellules en bâtonnets sensibles à la lumière des souris conduit à l’accumulation rétinienne des agrégats d’une protéine appelée alpha-synucléine trouvée chez les patients atteints de la maladie de Parkinson.

« Il s’agit d’un modèle vraiment unique impliquant une pathologie qui ressemble davantage à la maladie de Parkinson humaine que ce que nous observons dans d’autres modèles de souris », a déclaré le Dr Ching-Hwa Sung, professeur Betty Neuwirth Lee et Chilly de recherche sur les cellules souches et professeur de biologie cellulaire en ophtalmologie et de biologie cellulaire et du développement à Weill Cornell Medicine.

Les premiers auteurs de l’étude étaient les docteurs Cheng Fu, Nan Yang, Nobuyuki Nakajima et Satoshi Iraha, tous chercheurs postdoctoraux au laboratoire Sung pendant l’étude, et le docteur Jen-Zen Chuang, professeur associé de recherche en biologie cellulaire en ophtalmologie à Weill Cornell Medicine. Le docteur Neeta Roy, professeur adjoint de recherche en neurosciences en ophtalmologie à Weill Cornell Medicine, a également contribué à l’étude.

La maladie de Parkinson, deuxième maladie neurodégénérative la plus répandue après la maladie d’Alzheimer, touche environ un million d’Américains et est diagnostiquée aux États-Unis à un rythme d’environ 90 000 nouveaux cas par an. Bien qu’elle soit communément connue comme un trouble du mouvement, ses effets sur le cerveau et le corps sont répandus et peuvent inclure des problèmes de vision précoces, une démence, des troubles du sommeil et une fonction intestinale réduite.

Pour cette étude, les chercheurs ont créé des souris dépourvues du gène de la protéine VPS35, uniquement dans les bâtonnets, les principaux neurones photosensibles de la rétine. La protéine VPS35 est connue pour aider les cellules à distribuer les molécules vers leurs destinations correspondantes, notamment en envoyant des protéines anormales en vue de leur dégradation. Une mutation du gène de la protéine VPS35 a été associée à une forme familiale de la maladie de Parkinson.

Les chercheurs ont observé que même chez les jeunes souris, les bâtonnets dépourvus de VPS35 perdaient rapidement leurs synapses (points de connexion à d’autres neurones), entraînant une déficience visuelle similaire à celle observée chez les patients atteints de la maladie de Parkinson.

Des agrégats d’alpha-synucléine ont commencé à se former et, finalement, lorsque les bâtonnets affectés ont commencé à mourir, les rétines de souris ont montré de grandes inclusions insolubles qui ressemblaient à des corps de Lewy, qui contiennent des agrégats d’alpha-synucléine et sont l’un des signes pathologiques classiques de la maladie de Parkinson.

Dans le cadre de l’étude, les chercheurs ont retracé les interactions du VPS35 avec d’autres protéines et ont trouvé des preuves qu’il fonctionne non seulement pour éliminer l’alpha-synucléine agrégée, mais également pour empêcher son agrégation.

« Nous pensons que cela explique pourquoi nous avons observé un effet aussi fort de l’élimination de cette protéine », a déclaré le Dr Sung.

Les résultats suggèrent que le nouveau modèle pourrait être très utile pour étudier les mécanismes de la maladie et tester des thérapies potentielles, a-t-elle ajouté. Les avantages du modèle comprennent un processus de maladie en évolution rapide et l’absence de toute modification artificielle de l’alpha-synucléine des souris, contrairement aux modèles existants qui génèrent la pathologie en utilisant des formes excédentaires, mutantes ou non murines de la protéine.

Les résultats obtenus avec ce nouveau modèle laissent également entrevoir une nouvelle stratégie potentielle de détection de la maladie de Parkinson. Même chez des souris âgées de trois mois dépourvues de la protéine VPS35, les chercheurs pourraient utiliser un appareil ophtalmologique standard appelé fundoscope pour observer des points lumineux d’« autofluorescence » causés par des molécules appelées lipofuscine, qui s’associent aux agrégats d’alpha-synucléine. Le Dr Sung et ses collaborateurs médicaux internationaux prévoient actuellement un essai clinique de cette approche.

Le Dr Sung prévoit également d’étudier l’utilisation de souris dépourvues du gène VPS35 pour étudier la maladie d’Alzheimer, car les mutations du gène VPS35 ont également été associées à cette maladie.

« C’est le début de ce que nous espérons être une exploration très intéressante », a déclaré le Dr Sung.