La réponse au vedolizumab est associée à une perte de la taille des agrégats lymphoïdes. (A) Coloration représentative à l’hématoxyline et à l’éosine de biopsies coliques de patients répondeurs (R) et non répondeurs (NR) atteints de RCH, prises avant et après le traitement par VDZ. Bordure des agrégats lymphoïdes (LA) indiquée par une ligne rouge. Barres d’échelle, 100 μm. Crédit : Sciences Immunologie (2024). DOI: 10.1126/sciimmunol.adg7549
Les anticorps monoclonaux sont devenus indispensables en médecine pour lutter contre les cancers, les maladies infectieuses et les maladies auto-immunes. Mais le mécanisme d’action d’un anticorps monoclonal majeur développé contre la rectocolite hémorragique est resté jusqu’à présent incertain.
L’anticorps est connu sous le nom de vedolizumab (VDZ) et il est prescrit sous le nom de marque Entyvio, qui a été approuvé par la Food and Drug Administration américaine il y a dix ans, le 20 mai 2014. Le médicament a reçu le feu vert de la Commission européenne sept jours plus tard, le 27 mai, et au Japon, le 28 mai. C’est un produit de Takeda Pharmaceuticals.
Bien que le VDZ soit un médicament de première ligne prescrit avec succès dans le monde entier, son mécanisme d’action global reste flou. Le médicament agit en se liant au site cellulaire qu’il est censé cibler, mais les immunologistes soupçonnent qu’il existe un autre mécanisme expliquant la forte activité du médicament. Pour savoir exactement ce mécanisme, il faudrait mener une étude approfondie impliquant des patients, des médecins et une équipe interdisciplinaire de scientifiques.
Dans un article publié dans Sciences ImmunologieLe Dr Pablo Canales-Herrerias et une équipe d’immunologistes du Precision Immunology Institute, une division de l’Icahn School of Medicine de l’hôpital Mount Sinai de New York, ont noté qu’il est essentiel d’avoir une compréhension approfondie et plus complète du fonctionnement du médicament.
Avant de commencer leurs recherches, Canales-Herrerias et ses collègues savaient que le VDZ cible l’intégrine α4β7, une molécule d’adhésion transmembranaire. Ils savaient également que lorsque le médicament interagit avec sa cible, la colite ulcéreuse est contrôlée. Pour en savoir plus sur l’activité du VDZ, les immunologistes du Precision Immunology Institute du Mount Sinai ont été rejoints par une équipe mondiale de scientifiques qui ont contribué à la recherche et ont permis de révéler une image plus complète du mécanisme d’action sous-jacent du VDZ.
« Bien que le VDZ soit un médicament de première ligne dans la prise en charge de la colite ulcéreuse, notre compréhension de son mécanisme d’action reste imprécise », a écrit Canales-Herrerias dans Sciences Immunologie« L’hypothèse principale selon laquelle le VDZ inhibe la migration des cellules T pro-inflammatoires vers les sites effecteurs intestinaux n’a pas été démontrée. »
Pour révéler les activités moléculaires précises sous-jacentes à l’activité réussie du médicament à base d’anticorps monoclonaux, Canales-Herrerias et ses collègues ont analysé des biopsies intestinales et du sang périphérique de patients atteints de colite ulcéreuse traités avec VDZ.
De manière intéressante et surprenante, ils ont découvert que le VDZ cible également le tissu lymphoïde associé à l’intestin, ou GALT. Ils l’ont appris grâce à un indice crucial : les patients traités au VDZ présentaient moins de cellules B et T naïves dans les tissus intestinaux et une diminution de la β7 circulante+ plasmablastes à localisation intestinale.
L’équipe a essentiellement découvert que le VDZ cible le GALT pour obtenir son effet thérapeutique. Le VDZ réduit le GALT et l’empêche de générer des cellules inflammatoires, en particulier des IgG+ cellules plasmatiques. Les résultats suggèrent que le ciblage d’un site inducteur de cellules immunitaires tel que GALT est important dans le traitement des maladies inflammatoires chroniques de l’intestin.
La colite ulcéreuse est une forme de maladie inflammatoire chronique de l’intestin (MICI), la maladie de Crohn en étant une autre. Entre les deux, la colite ulcéreuse est la forme la plus courante de MICI. Il s’agit d’une maladie chronique du côlon (gros intestin) caractérisée par une inflammation et des ulcères. Les symptômes comprennent la diarrhée, des selles sanglantes, de fortes crampes et une perte de poids. La maladie affecte la paroi interne du côlon et peut être légère ou grave.
Souvent simplement appelée CU, cette maladie a tendance à évoluer en poussées et en rémissions. Les patients atteints de CU présentent un risque élevé de cancer du côlon. Rien qu’aux États-Unis, les National Institutes of Health de Bethesda, dans le Maryland, estiment que jusqu’à 900 000 personnes dans tout le pays pourraient être atteintes de cette maladie. Un rapport d’août 2023 publié dans la revue médicale, La Lancette On compte 5 millions de cas dans le monde et l’incidence est en augmentation dans le monde entier, selon l’article.
Tous les patients participant à l’étude Mount Sinai se trouvaient à New York et étaient recrutés au Centre des maladies inflammatoires de l’intestin, au Service de gastroentérologie et à l’Unité d’endoscopie digestive de l’hôpital Mount Sinai, conformément aux directives éthiques. Le protocole de l’étude a été approuvé par le comité d’examen institutionnel de Mount Sinai, selon les données de l’étude.
Au cours de leurs recherches, Caneles-Herrerias et ses collègues ont découvert que le sang circulant et les tissus de biopsie intestinale prélevés chez des patients atteints de colite ulcéreuse traités par VDZ révélaient une diminution des cellules B et T naïves dans le côlon. L’équipe a confirmé cette découverte dans un modèle de souris traité avec un anticorps anti-α4β7, qui limitait le mouvement des cellules B et T dans le GALT.
Les patients qui ont répondu au médicament ont montré des signes d’attrition du GALT et moins d’IgG circulantes et intestinales+ les plasmocytes, qui contribuent à l’inflammation intestinale par la voie de signalisation dépendante du Fc?R.
« Dans cette étude, nous avons cherché à caractériser l’impact de la thérapie anti-α4β7 sur le système immunitaire muqueux et circulant des patients atteints de RCH et à identifier les corrélats de la réponse thérapeutique », a déclaré Canales-Herrerias. « Nous avons établi le profil des changements des cellules immunitaires dans cinq cohortes distinctes de patients atteints de RCH. »
L’équipe a conclu que le ciblage GALT représente un mécanisme d’action jusqu’alors sous-estimé des thérapies ciblant α4β7, avec des implications majeures pour ce paradigme thérapeutique à l’avenir.
Plus d’information:
Pablo Canales-Herrerias et al, L’attrition du tissu lymphoïde associé à l’intestin est associée à la réponse au traitement anti-α4β7 dans la colite ulcéreuse, Sciences Immunologie (2024). DOI: 10.1126/sciimmunol.adg7549
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Citation:Un médicament de première intention contre la colite ulcéreuse s’est avéré avoir un mécanisme d’action supplémentaire qui restait jusqu’à présent insaisissable (2024, 23 juillet) récupéré le 23 juillet 2024 à partir de
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