Un nouveau mécanisme par lequel le rotavirus vous rend malade

Le rotavirus provoque une gastro-entérite, une affection qui comprend la diarrhée, une absorption déficiente des nutriments et une perte de poids. Les cas graves entraînent environ 128 000 décès par an chez les nourrissons et les enfants dans le monde. Malgré des recherches intenses sur la façon dont le rotavirus provoque la diarrhée, il n'y a toujours pas de réponse complète, mais dans cette nouvelle étude, des chercheurs du Baylor College of Medicine rapportent un nouveau mécanisme par lequel le rotavirus induit la diarrhée, interférant avec l'absorption normale des nutriments dans l'intestin.

L'étude, publiée dans Actes de l'Académie nationale des sciences, est le premier à montrer que le métabolisme lipidique intestinal altéré par le rotavirus joue un rôle dans la maladie. L'infection à rotavirus entraîne la dégradation de DGAT1, une enzyme impliquée dans la formation normale de gouttelettes lipidiques dans les cellules intestinales, ce qui réduit à son tour la production de transporteurs de nutriments essentiels et d'autres protéines nécessaires à l'absorption intestinale normale des nutriments, conduisant à la diarrhée.

“Nous voulions mieux comprendre comment le rotavirus exploite les processus cellulaires pour se répliquer”, a déclaré le Dr Sue E. Crawford, auteure co-correspondante, professeure adjointe de virologie moléculaire et de microbiologie à Baylor.

“Nous avons utilisé le modèle bien établi d'infection à rotavirus par des cellules rénales de singe (MA104) ainsi que des entéroïdes intestinaux humains (HIE) pour ces études. Les HIE ont révolutionné l'étude des virus gastro-intestinaux (GI) comme le rotavirus. Ces virus multicellulaires non transformés les cultures cellulaires conservent les propriétés génétiques de l'hôte, l'organisation cellulaire et récapitulent la fonction de l'épithélium gastro-intestinal humain. Elles servent de systèmes modèles biologiquement pertinents pour étudier les infections gastro-intestinales humaines.

“Nous savions que le rotavirus déclenche la formation de plus de gouttelettes lipidiques que la normale dans les cellules qu'il infecte, car il transforme les gouttelettes lipidiques en usines à virus. Pendant que nous étudiions ce processus, nous avons découvert que le rotavirus se lie à et décompose ou dégrade DGAT1, une enzyme qui contribue à la formation des gouttelettes lipidiques”, a déclaré Crawford.

En étudiant de plus près DGAT1, les chercheurs ont découvert que certains enfants naissent avec des mutations de DGAT1 qui rendent l’enzyme non fonctionnelle. “Ces enfants souffrent de diarrhée chronique sévère, qui est parfois mortelle”, a déclaré le co-premier auteur, Hunter Smith, étudiant diplômé du laboratoire du Dr Mary Estes et Crawford à Baylor. “Cela nous a amené à penser que la dégradation de DGAT1 médiée par le rotavirus pourrait être un mécanisme par lequel le virus induit la diarrhée.”

On a toujours pensé que le virus provoquait la diarrhée en infectant les cellules intestinales qui absorbent les nutriments, les tuant et perturbant ainsi les mécanismes d’absorption des nutriments par l’intestin.

“Mais nous avons découvert un nouveau mécanisme par lequel le rotavirus induit la diarrhée. Comme chez les enfants qui ont un déficit génétique en DGAT1 qui provoque la diarrhée, lorsque le rotavirus dégrade le DGAT1, il en résulte une production réduite des enzymes impliquées dans la dégradation des aliments que nous consommons et une perturbation de leur fonctionnement.” les mécanismes qui transportent les nutriments dans les cellules, ce qui conduit à la diarrhée”, a déclaré Smith.

“Il était très inattendu que le rotavirus possède une protéine qui interagit avec DGAT1 et le dégrade et que l'élimination de DGAT1 entraînerait tous ces effets en aval qui provoqueraient la diarrhée”, a déclaré Crawford.

Des mutations sur DGAT1 chez les enfants et le lien avec la diarrhée sont connus au cours des 10 dernières années. “Avant cela, personne n'aurait dit qu'il y avait une association entre les problèmes liés à cette enzyme et la diarrhée”, a déclaré Estes, professeur émérite de virologie moléculaire et de microbiologie et titulaire de la chaire de la Fondation Cullen à Baylor. Elle est également membre du Dan L Duncan Comprehensive Cancer Center de Baylor et co-auteur correspondant de ce travail avec Crawford.

“Il était très surprenant qu'une protéine du rotavirus, dont on savait jusqu'à présent qu'elle était importante pour la réplication du virus, joue également un rôle dans l'apparition de la diarrhée, une composante majeure de la maladie. Le fait qu'il ne s'agisse pas d'une protéine de capside ou d'une partie de la structure qui enveloppe le matériel génétique du virus, comme nous le pensons habituellement, nous indique que nous ne devrions pas supposer que les protéines non structurelles ne jouent aucun rôle dans l’apparition de la maladie. »

Le co-premier auteur Zheng Liu, Jeanette M. Criglar, Antonio J. Valentin, Umesh Karandikar et Xi-Lei Zeng ont également contribué à ce travail. Les auteurs sont affiliés au Baylor College of Medicine ou à la Rice University.