Un nouveau médicament semble prometteur pour soulager la douleur chronique, selon une étude

Une équipe de chercheurs de l'Université du Commonwealth de Virginie, de l'Université du Texas à Austin et de l'Université de Virginie a progressé dans le développement d'un médicament candidat pour traiter la douleur chronique de manière plus sûre.

La douleur chronique touche des millions de personnes, mais pour beaucoup, un médicament fiable et non addictif pour soulager leurs souffrances reste hors de portée. Certains des médicaments les plus efficaces pour traiter la douleur intense, les opioïdes, créent une forte dépendance et ont conduit à des crises de santé publique liées à des troubles liés à la consommation de substances et à des surdoses.

Dans leur étude la plus récente, publiée dans Actes de l'Académie nationale des sciencesles chercheurs ont découvert que le médicament candidat était capable de tromper efficacement le système immunitaire de manière à stopper une réponse inflammatoire, soulageant ainsi la douleur.

Bien que ces recherches en soient actuellement au stade préclinique, l’objectif ultime est de mettre au point un traitement efficace et ciblé pour les personnes souffrant de douleurs chroniques.

Un candidat médicament prometteur suscite une collaboration

Les cellules immunitaires du corps humain produisent des composés appelés endocannabinoïdes qui, entre autres, régulent l’inflammation. Chez une personne en bonne santé, l’inflammation est un processus qui aide le corps à guérir des infections ou des blessures. Mais l’inconvénient est qu’il provoque également un gonflement et une accumulation de tissus qui exercent une pression sur les terminaisons nerveuses et provoquent une douleur persistante.

“Lorsque les endocannabinoïdes présents dans notre corps provoquent une inflammation, nos nerfs deviennent sensibilisés. Ils réagissent plus rapidement avec moins de stimulation que ce qui est normalement nécessaire. Cela fait que des choses qui ne feraient normalement pas mal deviennent soudainement extrêmement douloureuses, semblables à ce que nous ressentons lorsque nous avoir un grave coup de soleil”, a déclaré Aron Lichtman, Ph.D., professeur au département de pharmacologie et de toxicologie de la VCU School of Medicine.

Dans cette étude, les chercheurs ont analysé un inhibiteur appelé KT109 qui bloque l’activité d’une enzyme productrice d’endocannabinoïdes dans les cellules immunitaires appelée DAGLβ.

Ken Hsu, Ph.D., professeur agrégé au Département de chimie de l'UT Austin, a développé l'inhibiteur en 2012 en tant que chercheur postdoctoral au Scripps Research Institute. Il a depuis favorisé une collaboration à long terme avec Lichtman et Hamid Akbarali, Ph.D., également professeur au département de pharmacologie et de toxicologie de VCU, pour mieux comprendre comment l'inhibition de DAGLβ réduit l'inflammation et la douleur associée.

L'expertise d'Akbarali étudie l'impact de l'inflammation sur le système nerveux au niveau cellulaire. Son équipe de recherche a examiné comment le candidat-médicament interférait avec les neurones transmettant la douleur dans des modèles murins.

“Dans notre laboratoire, nous étudions la vitesse et la force des signaux de douleur que les neurones envoient au cerveau, et pour ce projet particulier, nous avons analysé comment le médicament candidat affaiblissait ces signaux lorsqu'ils traversaient le système nerveux”, a-t-il déclaré.

L'équipe de recherche de Lichtman s'est concentrée sur la compréhension de l'impact de ces processus cellulaires sur le comportement et le fonctionnement des souris souffrant de douleur chronique.

“Notre processus a vraiment été une découverte ascendante. Cette recherche a commencé par comprendre l'inhibiteur au niveau moléculaire, tandis que cette nouvelle étude visait à mieux comprendre comment l'inhibiteur a un impact au niveau cellulaire et comportemental”, a déclaré Lichtman.

Découvrir le chemin vers le soulagement de la douleur

Des travaux antérieurs ont démontré comment KT109 contrôle l’inflammation via les endocannabinoïdes et les prostaglandines. Mais dans cette dernière étude, les chercheurs ont été surpris de découvrir qu’il contrôle également l’inflammation par une voie supplémentaire, ce qui explique pourquoi l’inhibiteur est efficace dans le traitement de différents types de douleur.

“Lorsque vous inhibez DAGLβ, vos cellules immunitaires sont trompées en leur faisant croire qu'elles meurent de faim”, a déclaré Hsu. “Les modifications du métabolisme énergétique du système immunitaire peuvent désactiver la signalisation inflammatoire et être efficaces dans la gestion de la douleur. Un exemple est le médicament metformine”, qui est couramment utilisé pour traiter le diabète, mais qui s'est également révélé efficace dans le traitement de la douleur.

L'inhibiteur de l'équipe cible l'enzyme DAGLβ, qui est principalement présente et active dans les cellules immunitaires, évitant ainsi toute réaction inutile avec d'autres cellules pouvant entraîner des effets secondaires.

“Vous allez affecter ces voies là où cela compte, là où l'inflammation se produit”, a déclaré Hsu.

Les chercheurs ne croient pas que cet inhibiteur de médicament agisse dans le cerveau, évitant ainsi l'altération potentielle des voies de récompense dans le cerveau qui pourrait conduire à la toxicomanie.

L’équipe de recherche n’a jusqu’à présent étudié que les effets de l’inhibiteur par injection, mais l’objectif est de développer une pilule qui puisse être avalée, comme un humain ingérerait un composé médicamenteux. Pour éviter la toxicité interne, les chercheurs viseront à affiner la chimie et à réduire le nombre de prises du médicament tout en conservant le même effet analgésique.

Les résultats sont utiles aux sociétés pharmaceutiques qui envisagent de développer des médicaments ciblant DAGLβ chez les personnes souffrant de douleur chronique.