Une approche bimédicamenteuse pourrait surmonter une mutation cancéreuse courante et rendre les traitements plus efficaces

Les cellules cancéreuses sont souvent un mélange de mutations. Environ 20 à 25 % des cancers impliquent des mutations dans un complexe de molécules appelé SWI/SNF. Pourtant, les médicaments conçus pour bloquer l’activité SWI/SNF n’ont pas toujours fonctionné comme prévu. Les chercheurs de la Harvard Medical School ont maintenant compris pourquoi.

Comme indiqué dans un article publié le 2 novembre dans Cellulel’équipe a découvert que lorsque les médicaments bloquent le SWI/SNF, une deuxième molécule intervient pour compenser.

Le blocage de cette deuxième molécule aux côtés du SWI/SNF a supprimé la croissance des cellules cancéreuses dans les boîtes de laboratoire, ce qui suggère qu’une approche à deux médicaments pourrait rendre les traitements plus efficaces chez l’homme.

“Je suis enthousiasmé par ce travail car il montre une voie alternative pour traiter les cancers dans lesquels le complexe SWI/SNF est muté”, a déclaré l’auteur principal Karen Adelman, professeur Edward S. Harkness de chimie biologique et de pharmacologie moléculaire à l’Institut Blavatnik. chez HMS, dont le laboratoire a réalisé les travaux.

“Ce qui est intéressant et significatif dans cette étude, c’est qu’elle montre qu’une thérapie à deux agents, une double thérapie, pourrait être vraiment utile pour garder ces cellules cancéreuses à distance”, a-t-elle déclaré.

Suppression de l’activité génétique anormale

L’équipe a fait sa découverte en répondant à des questions sur le fonctionnement exact de SWI/SNF dans les cellules saines et cancéreuses.

“Si vous comprenez exactement ce que fait le complexe SWI/SNF dans les cellules normales, vous pouvez découvrir d’autres vulnérabilités qui vous montreront comment mieux tuer les cellules cancéreuses”, a déclaré Adelman. “Comprendre les mécanismes de base vous aide réellement à développer de meilleures stratégies thérapeutiques.”

Dans les cellules humaines, l’ADN est étroitement emballé sous une forme appelée chromatine qui ressemble à un collier de perles microscopiques. Diverses molécules appelées remodeleurs de chromatine déroulent la chromatine à différents endroits, exposant certains gènes afin qu’ils puissent être utilisés, puis reconditionnent la chromatine pour ranger à nouveau les gènes.

SWI/SNF est l’un de ces remodeleurs de chromatine. Les chercheurs savaient qu’il se déplace autour des perles, ou nucléosomes, du fil de chromatine, en les faisant glisser d’avant en arrière et parfois en les arrachant complètement, pour contrôler l’accès aux gènes.

Les traitements SWI/SNF sont censés supprimer l’activité des gènes responsables du cancer en empêchant le complexe muté de fournir un accès inapproprié aux gènes.

Étudiez les co-premiers auteurs Benjamin Martin, chercheur en chimie biologique et pharmacologie moléculaire au laboratoire Adelman, et Eileen Ablondi, alors titulaire d’un doctorat. étudiant au programme de sciences biologiques et biomédicales de Harvard, a découvert que ce n’était pas si simple. Le blocage de SWI/SNF a supprimé l’activité d’un seul sous-ensemble de gènes.

“Lorsque nous avons inhibé SWI/SNF, tous les gènes ont d’abord été désactivés. Ensuite, la plupart se sont réactivés”, a déclaré Adelman.

L’équipe a approfondi ses recherches et découvert qu’une autre molécule, EP400, intervient pour restaurer l’accès aux gènes.

Ce n’est qu’en bloquant à la fois SWI/SNF et EP400 que les chercheurs ont pu supprimer avec succès l’activité anormale des gènes.

Le type de cancer ne semble pas avoir d’importance, a découvert l’équipe. Le traitement à deux coups a fonctionné sur huit lignées cellulaires de patients représentant quatre types de cancer : la leucémie myéloïde aiguë, le gliome pontique intrinsèque diffus (DIPG), le cancer de la prostate et le cancer du poumon non à petites cellules. Certaines de ces lignées présentaient des mutations dans SWI/SNF et d’autres non.

“Une partie de la force de l’étude réside dans le fait que le double coup de poing peut être utilisé même dans les cellules cancéreuses présentant un SWI/SNF normal”, a déclaré Adelman.

De la science fondamentale aux nouveaux médicaments

Adelman et ses collègues souhaitent explorer une thérapie combinée SWI/SNF-EP400 ou voir si le ciblage d’une molécule est suffisant dans les cancers où l’autre molécule est déjà mutée.

“En parallèle, nous voulons démontrer que la combinaison fonctionne en principe en utilisant un bloqueur SWI/SNF dans des échantillons de tissus provenant de patients présentant déjà un EP400 défectueux”, a déclaré Adelman. “L’objectif à long terme est de disposer d’un traitement sûr et efficace pour les patients atteints de cancer présentant des mutations SWI/SNF.”

L’équipe a déjà réalisé des progrès en prédisant quels gènes et quels types de cellules seront les plus sensibles à un tel traitement.

“Nous avons développé un test génomique simple, une approche informatique, pour classer les types de cellules et les états pathologiques dans lesquels le bloqueur SWI/SNF pourrait être le plus utile”, a déclaré Adelman.

Les travaux démontrent les avantages du partenariat entre les scientifiques universitaires et l’industrie, ont souligné les auteurs. L’équipe d’Adelman a obtenu ses résultats parce que la société Novartis a fourni son médicament SWI/SNF pour les expériences. Désormais, ces informations pourraient aider les entreprises à développer des traitements contre le cancer plus efficaces.

Explorer des questions biologiques fondamentales est d’autant plus satisfaisant que les réponses peuvent se traduire par de nouveaux médicaments, a déclaré Adelman.

“C’est exactement ce que j’aime faire : commencer par une question geek, puis creuser en profondeur et trouver quelque chose qui a des implications plus larges”, a-t-elle déclaré.