Une carte robuste de la chromatine explique l’hétérogénéité de la leucémie lymphoblastique aiguë pédiatrique

Les scientifiques de l’hôpital de recherche pour enfants St. Jude ont décrit les réseaux de régulation génétique contribuant aux différences entre les sous-types du cancer infantile le plus courant, la leucémie lymphoblastique aiguë (LAL). Les travaux ont examiné la chromatine, l’emballage qui compacte l’ADN, dans une cohorte d’échantillons de patients six fois plus importante que tous les efforts précédents. Les résultats constituent une ressource précieuse pour mieux comprendre pourquoi les résultats des patients diffèrent et, à terme, améliorer les traitements. Les résultats ont été publiés aujourd’hui dans Génomique cellulaire.

“Nous voulions comprendre comment TOUS les sous-types diffèrent les uns des autres au niveau génomique et répondre à la question : qu’est-ce qui fait qu’une cellule leucémique est une cellule leucémique et non une cellule saine ?” a déclaré l’auteur correspondant Daniel Savic, Ph.D., Département de St. Jude de pharmacie et des sciences pharmaceutiques. “Pour ce faire, nous avons cartographié l’activité des commutateurs moléculaires non codants qui contrôlent l’expression des gènes et contribuent à la formation de réseaux de régulation génique dans les cellules tumorales des patients et les avons comparés aux cellules saines.”

La majorité des recherches sur le cancer se sont concentrées sur les mutations qui se produisent dans la partie « codante » du génome, soit moins de 2 % de l’ADN humain qui contient des gènes. Cependant, la partie « non codante » du génome, qui représente les 98 % restants, est également importante et contient des instructions permettant de contrôler comment et quand les gènes sont exprimés. Des recherches antérieures ont montré que les perturbations des protéines qui influencent la partie non codante du génome sont répandues dans plusieurs types de cancer.

Le groupe de St. Jude a donc examiné le génome non codant pour comprendre ce qui faisait d’une cellule cancéreuse une cellule cancéreuse. Pour ce faire, les scientifiques ont mesuré l’accessibilité de la chromatine, l’emballage qui compacte l’ADN dans le noyau cellulaire. Cela détermine quels morceaux d’ADN peuvent être lus dans une cellule cancéreuse particulière. Ces ensembles d’instructions ADN et de gènes disponibles pour une cellule cancéreuse, appelés réseaux de régulation génétique, sont essentiels à la compréhension de l’identité d’un cancer et, potentiellement, de ses faiblesses.

“Certains sous-types de LAL ne répondent pas bien aux traitements actuels et, dans de nombreux cas, nous ne comprenons pas pourquoi”, a ajouté Savic. “Cette ressource pourrait être utilisée pour identifier les différences sous-jacentes de régulation génétique jouant un rôle dans ces réponses hétérogènes au traitement. En prenant en compte ces altérations des réseaux de régulation génétique, à l’avenir, nous pourrions théoriquement modifier ou générer des traitements pour traiter chaque sous-type plus efficacement. “.

Accessibilité de la chromatine : la « fenêtre sur le génome ».

La chromatine fait référence à l’ADN et aux protéines qui aident à organiser et à conditionner efficacement notre matériel génétique. Lorsque la chromatine est fermée, elle empêche l’expression des gènes. Lorsque la chromatine est ouverte, elle rend l’ADN plus accessible pour l’expression des gènes et permet à l’ADN de créer des structures tridimensionnelles régulant cette expression. L’expression génique est le processus d’utilisation de l’information contenue dans un morceau d’ADN, un gène, pour créer un produit fonctionnel tel qu’une protéine.

Le groupe de St. Jude a évalué à quel point la chromatine était ouverte ou fermée (son accessibilité) à travers le génome non codant de 156 échantillons de leucémie pédiatrique. L’examen de la chromatine accessible et des commutateurs ou instructions moléculaires qui y résident a donné aux enquêteurs un aperçu des réseaux complexes de régulation génétique qui déterminent le type de cellule, y compris les cellules saines et cancéreuses.

“L’accessibilité de la chromatine est la fenêtre sur le génome”, a déclaré le premier auteur Kelly Barnett, Ph.D., Département de pharmacie et des sciences pharmaceutiques de St. Jude. “Même si le génome est vaste, 3 milliards de paires de bases, nous avons déterminé les domaines qu’il est important d’examiner pour comprendre la LAL pédiatrique.”

Imaginez le génome humain comme une grande maison avec des fenêtres. Certaines fenêtres sont complètement fermées et d’autres complètement ouvertes. Les fenêtres ouvertes permettent aux personnes (facteurs de transcription) à l’intérieur d’apporter des modifications ; les fenêtres fermées empêchent les gens d’entrer.

L’analyse de l’accessibilité de la chromatine examine quelles fenêtres sont ouvertes et permettent aux personnes d’entrer – des endroits du génome qui sont ouverts, actifs et liés par des facteurs de transcription. Les chercheurs ont découvert des milliers de fenêtres ouvertes, documentant les différences entre les cellules saines et cancéreuses et, peut-être plus important encore, entre TOUS les sous-types.

Trouver des empreintes de facteurs de transcription dans TOUS

Les résultats comprenaient également une analyse complète des empreintes de facteurs de transcription, ou de protéines impliquées dans l’expression des gènes, en activant ou désactivant des gènes spécifiques. Ces empreintes sont les endroits prévus où les protéines régulant l’expression des gènes se lieront probablement à la chromatine ouverte. Surtout, l’équipe de St Jude a découvert que le modèle de liaison aux facteurs de transcription différait entre les sous-types, offrant ainsi une autre façon de comprendre les différences nuancées de régulation génique dans les sous-types de cancer.

Les chercheurs ont découvert que l’analyse de l’accessibilité de la chromatine et des empreintes des facteurs de transcription combinées à partir de seulement 156 échantillons de patients – identifiant les fenêtres ouvertes – pourrait être utilisée pour prédire le sous-type de leucémie avec une précision de 89 %.

Les méthodes conventionnelles, telles que le séquençage de l’ARN basé sur des milliers d’échantillons, ont une précision prédictive de 91 %, ce qui suggère que cette nouvelle approche pourrait améliorer l’identification des sous-types et, par conséquent, les approches thérapeutiques avec des échantillons de plus grande taille ou lorsqu’elles sont combinées avec des approches conventionnelles de séquençage de l’ARN.

Des échantillons de qualité supérieure obtiennent des résultats supérieurs

Les cartes générées par les scientifiques sont considérées comme de la plus haute qualité, générées à partir d’échantillons qui constituent la référence en matière de recherche. Le groupe a utilisé des biopsies de cancers prélevées sur des patients, qui ont été transportées au laboratoire le plus rapidement possible. Ces échantillons frais sont plus représentatifs de TOUS que les lignées cellulaires utilisées dans des recherches antérieures.

“Ce gros lot de données provenant directement d’échantillons de patients est très précieux pour le domaine”, a déclaré Barnett. “Il existe une lacune majeure en matière d’ensembles de données épigénomiques, telles que les cartes d’accessibilité de la chromatine, provenant d’échantillons directs de patients. Cette étude constitue notre effort pour combler cette lacune et fournir une ressource utile à la communauté scientifique.”