Une équipe interdisciplinaire cartographie le rôle de P. gingivalis dans la résistance aux médicaments

Un nouvel article rédigé par une équipe interdisciplinaire du MUSC Hollings Cancer Center décrit comment la bactérie Porphyromonas gingivalis interfère avec la mitophagie induite par la chimiothérapie, permettant aux tumeurs cancéreuses buccales de devenir résistantes aux effets du médicament.

Besim Ogretmen, Ph.D., titulaire de la chaire SmartState Endowed en lipidomique et découverte de médicaments au Collège de médecine, et Özlem Yilmaz, DDS, Ph.D., professeur, clinicien-chercheur et microbiologiste au Collège de médecine dentaire, ont travaillé avec Megan Sheridan, étudiante diplômée, et d'autres chercheurs de Hollings pour découvrir comment P. gingivalis favorise la résistance à la chimiothérapie.

Leur article a été publié dans iScience.

P. gingivalis est une bactérie présente dans la bouche. Dans une bouche saine, P. gingivalis et d’autres bactéries pathogènes sont maîtrisées par des bactéries bénéfiques. Mais lorsque cet équilibre est perturbé, P. gingivalis contribue largement à la parodontite, une maladie grave des gencives qui peut détruire les gencives et les os qui maintiennent les dents en place. P. gingivalis peut pénétrer et survivre à l’intérieur des premières cellules de la muqueuse buccale, puis le micro-organisme peut envahir les tissus plus profonds et se propager de manière systémique. De plus en plus, il est impliqué dans d'autres maladies comme la maladie d'Alzheimer, le diabète et les cancers gastro-intestinaux.

Il a également été observé que les patients atteints d'un cancer buccal infectés par P. gingivalis ont de pires résultats. Cet article explique comment cela pourrait se produire, en se concentrant sur la manière dont P. gingivalis intracellulaire prévient la mitophagie dépendante des céramides dans les carcinomes épidermoïdes buccaux.

La mitophagie, une forme spécifique d'autophagie, consiste à éliminer les mitochondries endommagées. Le céramide est un sphingolipide qui joue un rôle clé dans le démarrage du processus de mitophagie mortelle.

“Nous avons compris que P. gingivalis interfère avec l'autophagie mortelle, empêchant les cellules de mourir, ce que vous ne voulez pas”, a déclaré Yilmaz. “Nous devions comprendre quelle partie de la bactérie interagit avec ces molécules hôtes pour créer cette résistance, ou cette protection contre la mitophagie mortelle.”

Après quelques impasses, l’équipe s’est concentrée sur les fimbriae, des structures protéiques saillantes ressemblant à des pili à l’extérieur de la bactérie. Alors que la fonction des pili est de détecter ou de synchroniser un mouvement pour déplacer des fluides ou des objets, le rôle principal des fimbriae est de s'attacher.

“Cette molécule a été étudiée dans cette bactérie dans divers contextes, comme la fixation à d'autres bactéries, la fixation au collagène, la fixation au fibrinogène. Mais ce n'est pas comme si elle se liait à quoi que ce soit. C'est un événement très spécifique”, a déclaré Yilmaz.

Ogretmen, dont le laboratoire se concentre sur la régulation et la fonction des sphingolipides bioactifs, a découvert où se produisait l'interaction, tandis que Yuri Peterson, Ph.D., chercheur Hollings au College of Pharmacy, a utilisé l'analyse prédictive pour identifier les fortes interactions entre les des paquets de peptides et du médicament céramide, a déclaré Yilmaz. Mais c’est Yilmaz qui a été le premier à suggérer d’examiner les fimbriae.

“Parce que nous ne savions pas comment ce micro-organisme inhibait cet effet de chimiothérapie. Nous avons essayé beaucoup de choses différentes. Puis (Yilmaz) a dit : 'Peut-être devriez-vous essayer cette protéine.' Nous avons regardé, et c'est tout”, a déclaré les Ogretmen.

Les travaux de l'équipe suggèrent que les fimbriae s'attachent à des protéines spécifiques de la membrane mitophagique, bloquant le céramide à partir de son point d'attache et arrêtant ainsi la mitophagie mortelle dans son élan.

“Le prochain objectif est donc : “Pouvons-nous utiliser des antibiotiques pour inhiber la protéine de saillie afin qu'elle ne puisse pas interférer ?”, a déclaré Ogretmen.

Un étudiant d'été en visite commencera à travailler sur cette question, a-t-il déclaré.

Yilmaz a noté qu'une autre question est de savoir comment les variations des fimbriae affectent leur interférence avec la mitophagie. Il existe de nombreuses souches de P. gingivalis, et différentes souches peuvent présenter des modifications dans la structure des fimbriae qui peuvent affecter ses interactions avec les molécules cibles de l'hôte.

Yilmaz a déclaré que cette recherche n'était possible que grâce à l'expertise individuelle de chacun des enquêteurs dans des domaines très différents.

“C'était une véritable collaboration”, a reconnu Ogretmen. “Et nous complétons nos expertises respectives.”